乳腺癌保乳术后三维适形放疗致急性放射性肺损伤的相关因素分析

邓玲 陆玉秀 梁振强 杨云莉罗旺 杨春

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一，据报道新发病例和死亡例数分别占全世界的12.2%和9.6%［1］。目前，乳腺癌的治疗方式以手术为主，辅以化疗、放疗、内分泌及分子靶向等综合性治疗。由于保乳术减少了手术创伤及其良好的美容效果而得到广泛推广应用。三维适形放射治疗是乳腺癌术后主要的放疗手段，但在放疗中常发生急性放射性肺损伤及慢性肺间质纤维化［2］。因此前瞻性地预测放疗过程中可能发生肺损伤的概率和严重程度，及早避免急性放射性肺损伤的发生极为重要。本文回顾性分析86例在本院行保乳术后接受三维适形放疗的乳腺癌患者发生急性放射性肺损伤的相关因素，以期寻找有价值的预测指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1～12月在广西医科大学附属肿瘤医院行保乳术后经术后病理确诊为乳腺癌，且手术切缘均为阴性的女性患者。纳入标准：⑴年龄18～70岁；⑵病理类型为浸润性导管癌或小叶癌；⑶卡氏评分（karnofsky performance status，KPS）≥70 分；⑷保乳术后完成≥4个周期化疗后接受放疗，放疗期间无同步化疗；⑸均初次接受三维适形放疗；⑹随访时间6个月以上；⑺有完整的物理学参数资料和随访资料。排除有肿瘤复发和远处转移、合并心、肺疾病以及因各种原因不能耐受放疗或未能坚持完成放疗者。

共86例患者符合标准纳入本研究，年龄29～63岁，中位年龄40岁。根据第6版AJCC乳腺癌分期标准［3］：Ⅱ期49例，Ⅲ期37例。术后病理类型：浸润性导管癌44例，浸润性小叶癌42例。照射野：胸壁+乳腺野22例，锁上野+胸壁+乳腺野49例，腋锁野+胸壁+乳腺野15例。化疗周期：4个周期42例，4个周期以上44例。同步内分泌治疗36例。

1.2 放疗方法

1.2.1 CT模拟定位 患者取仰卧位，双上肢外展上举，两手分别交叉对握住肘关节，前臂交叉放置额前，用真空垫固定患者体位使之处于最佳体位并充分暴露患侧乳房。标出乳腺范围，并贴铅丝标记，手术瘢痕处同样贴铅丝标记。选取摆位中心做好体表标记和坐标参数，患者在平静呼吸状态下由螺旋CT以0.5 cm层厚连续扫描，扫描范围从颏下到膈下5 cm，扫描信息自动传输到三维治疗计划系统上。

1.2.2 靶区范围、照射野及放疗剂量 ⑴靶区范围：勾画临床靶区（CTV）和危及器官，如脊髓、心脏、双肺和健侧乳腺等。计划靶区（PTV）为CTV外扩所得，头脚方向外放1.0 cm，胸骨、腋窝、肺方向外放0.5 cm，皮肤方向不外放（限皮下0.5 cm）。CTV范围：①患侧乳腺。②同侧锁骨上下区：T3或T4期患者或腋窝淋巴结转移数≥4个的患者。③同侧腋窝：未清扫腋窝淋巴结或前哨淋巴结活检阳性但未接受腋窝淋巴结清扫者。④内乳：不予放疗。计划设定95%的靶区剂量包完100%的靶区体积，最大剂量点小于110%的处方剂量。患侧肺 V20＜30%，平均剂量（MLD）＜20 Gy；双肺V20＜30%。⑵照射野：根据患者的个体情况，勾画出不同的靶区范围和照射野，本研究分为3类：胸壁+乳腺野，锁上野+胸壁+乳腺野，腋锁野+胸壁+乳腺野。⑶放疗剂量：全乳腺照射采用6MV-X射线，剂量为50 Gy/（25次·5周）。锁骨上下区和腋窝预防照射量同全乳腺。CTV放疗结束后，患侧乳腺手术切口外2 cm为瘤床电子线补量区，根据患者手术深度和皮肤厚度，采用8～12MeV-β电子线行乳腺瘤床补量10 Gy/（5次·周）。

1.3 物理参数资料

61例患者物理参数资料包括计划靶区剂量、患侧肺体积、患侧肺最大剂量（Dmax）和平均剂量（Dmeam）。患肺 V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45（即患侧肺接受 5 Gy、10 Gy、15 Gy、20 Gy、25 Gy、30 Gy、35 Gy、40 Gy、45 Gy 照射剂量的肺体积占全肺体积百分比）均从剂量体积直方图得出。

1.4 评价标准

急性放射性肺损伤指放疗后1～6个月内出现的与放射治疗相关的急性肺部毒副反应，表现为低热、非特异性呼吸道症状（咳嗽、胸闷等），严重者可有呼吸困难、胸痛、持续性干咳、少量白痰或痰中带血。早期胸片显示与放射野一致的弥漫性片状密度增高影。一些患者虽没有明显临床症状，但有影像学改变。根据肿瘤放射治疗组评价标准的急性和慢性放射性肺损伤0～4级标准进行评价［3］，所有患者于放疗结束后每个月返院复查，同时进行详细的随访，包括患者肺部症状与体征、血常规、胸片或胸部CT检查。在排除其它慢性肺部基础性疾病或肺部转移瘤的前提下，由2名以上高年资临床医师和影像科医师对患者是否有急性放射性肺损伤进行诊断。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行处理。计数资料用χ2检验，计量资料用两样本独立t检验，多因素用logistic回归分析。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

随访时间截至2015年8月，中位随访期为14个月（6～20个月）。所有患者均顺利完成治疗计划，随访期间急性放射性肺损伤发生率为10.47%（9/86），其中1级5例，2级4例，均发生于放疗后6个月。

2.2 急性放射性肺损伤与患者临床病理特征的关系

乳腺癌保乳术后三维适形放疗致急性放射性肺损伤与照射野有关（P＜0.05），与患者的年龄、是否吸烟、放疗期间有无内分泌治疗、化疗周期数、临床分期以及病理类型均无关（P＞0.05）。见表1。

表1 急性放射性肺损伤与患者临床病理特征的关系（n）

2.3 患侧肺相关物理学参数与急性放射性肺损伤的单因素分析

有急性放射性肺损伤患者患侧肺平均照射剂量、患侧肺 V5、V10、V15、V20、V25与无急性肺损伤者比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 患侧肺相关物理学参数与急性放射性肺损伤的单因素分析（±s）

表2 患侧肺相关物理学参数与急性放射性肺损伤的单因素分析（±s）

剂量体积参数 有急性放射性肺损伤（n=9）无急性放射性肺损伤（n=77） t P V5 81.63±10.26 66.67±15.55 -2.807 0.006 V10 60.22±13.26 46.38±12.61 -3.101 0.003 V15 41.47±8.70 33.61±6.80 -3.188 0.002 V20 29.76±1.60 25.39±2.67 -4.788 0.001 V25 23.93±2.01 20.99±2.53 -3.348 0.001 V30 19.29±2.70 17.49±2.68 -1.906 0.060 V35 14.98±3.32 14.14±3.08 -0.771 0.443 V40 10.57±3.86 10.59±3.49 0.020 0.984 V45 6.11±3.98 6.56±3.35 0.370 0.712 PTV（cm3） 939.76±292.35 958.30±370.89 0.145 0.885患侧肺体积（cm3） 1354.33±428.28 1191.73±222.48-1.850 0.068患侧肺 Dmax（Gy） 55.81±1.96 54.69±2.75 -1.184 0.240患侧肺Dmean（Gy） 17.17±0.99 14.63±1.68 -4.424 ＜0.001

2.4 患侧肺相关物理学参数与急性放射性肺损伤的多因素分析

logistic多因素回归分析结果显示V20是乳腺癌患者保乳术后行三维适形放疗致急性放射性肺损伤的独立危险因素（P＜0.001）。见表3。

表3 患侧肺相关物理学参数与放射性肺损伤的多因素分析

3 讨论

三维适形放疗技术较普通照射技术降低了肺受照剂量，但由于乳腺和肺解剖位置结构的特殊性，乳腺癌患者放疗时肺组织不可避免地受到一定照射，放射性肺损伤成为放疗后常见的并发症［4］。轻度肺损伤可影响患者的生活质量和后续治疗，严重者可危及生命。因此制定放疗计划时对可能影响放射性肺损伤的危险因素进行评估，对预防和减少肺损伤的发生尤为重要。

国内外研究［5，6］分析显示年龄＞65 岁的患者急性肺损伤的发生率有增高趋势。Jin等［7］报道有长期抽烟史的患者放射性肺损伤的发生率增加。但Vogelius等［8］认为吸烟、病理类型、年龄等与放射性肺损伤的发生无关。本研究单因素分析结果显示患者年龄、是否吸烟、病理类型与急性放射性肺损伤无相关性，与Vogelius等［8］研究报道结果一致，而本研究患者虽年龄跨度较大（29～63岁），但大部分患者小于50岁，这可能是年龄因素未显示出相关性的原因。

乳腺癌保留乳房治疗是以保留乳房外形的限制性手术为主，以放疗为基础，辅以化疗、内分泌治疗等综合治疗［5］。目前有关化疗与放射性肺损伤的相关性尚有争议。有文献报道，放疗前多次化疗与同期放化疗均对放疗有增敏作用，但在提高疗效的同时也增加了肺组织损伤的概率［9］。然而有研究显示同步放化疗对放射性肺损伤的影响不显著［10］。李惠平等［11］报道完成化疗后再行放疗可降低联合放化疗引起的急性肺损伤的发生率。本研究所有患者均无同步放化疗，放疗前均完成≥4个周期化疗，单因素分析未显示化疗周期与放射性肺损伤具有相关性。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要环节之一，主要适用于激素受体（ER 和/或PR）阳性的乳腺癌患者。Bentzen等［12］报道放疗同时服用他莫昔芬的乳腺癌患者，肺纤维化的发生率增加。但麦茂等［13］分析乳腺癌术后患者临床资料却发现内分泌治疗与放射性肺炎无关。本研究中36例患者同步内分泌治疗但未发现与急性放射性肺损伤有关，原因可能与病例数较少有关，两者之间的关系有待进一步研究。

乳腺癌术后放疗患者的正常肺组织受照射范围大小与放射野的设置关系密切。由于锁上野的下界在第一前肋骨水平以上，受照射的肺体积相对较小，而腋锁野的下界在第二前肋骨水平，有较多的肺尖受到照射。本研究结果显示不同照射野范围对放射性肺损伤的影响有显著差异，其中照射野包括腋锁野的患者急性放射性肺损伤发生率明显高于单纯乳腺野和锁上野者。

放射性肺损伤的发生与受照射剂量、剂量的分割方案、受照肺容积等因素有关，多项研究肯定了全肺V20、MLD 等物理参数对放射性肺损伤的预测价值［14～16］。研究［17，18］发现，当 MLD≤17 Gy、V20≤31.0%时，重度放射性肺损伤的发生率在0～10.7%。Graham等［19］多因素分析发现V20是影响放射性肺损伤最主要的因素，当V20＜22%时，无放射性肺炎发生；当V20介于22%～31%、32%～40%、＞40%时，24个月的放射性肺损伤发生率分别为7%、13%和36%；同时当V20介于22%～31%时有8%的患者发生2级放射性肺炎，V20≥32%时有3级放射性肺炎发生，提示随着V20的增大，放射性肺损伤的发生率逐渐增高，V20可作为衡量放射性肺损伤的重要参数指标。本研究86例患者的物理参数单因素分析结果显示，放射性肺损伤在患侧肺平均剂量和V5～V25上有明显差异，进一步行多因素logistic回归分析发现V20是影响放射性肺损伤的独立危险因素，即患侧肺V20可能是引起乳腺癌保乳术后患者行三维适形放疗急性放射性肺损伤发生的主要因素，提示患侧肺V20可作为急性放射性肺损伤的预测参考指标，与上述研究报道一致。

综上所述，本研究发现乳腺癌患者保乳术后行三维适形放疗放射性肺损伤的发生与照射野有关，患侧肺V20是影响放射性肺损伤的独立危险因素，对放射性肺损伤的发生有一定预测作用，但由于本研究为一般回顾性研究且样本量较少，有关结论有待大样本前瞻性临床研究证实。

［1］Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China［J］.Lancet Oncol，2014，15（7）：e279-289.

［2］张毅，任秦有，郑瑾，等.放射性肺损伤的研究进展［J］.现代肿瘤医学，2015，23（5）：712-715.

［3］Cox JD，Stetz J，Pajak TF.Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）and the European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）：1341-1346.

［4］Singletary SE，Allred C，Ashley P，et al.Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20（17）：3628-3636.

［5］Palma DA，Senan S，Tsujino K，et al.Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer：an international individual patient data meta-analysis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）：444-450.

［6］王静波，曹建忠，姬巍，等.局部晚期非小细胞肺癌三维放疗后放射性肺损伤风险因素分析［J］.中华放射肿瘤学杂志，2012，21（2）：114-120.

［7］Jin H，Tucker SL，Liu HH，et al.Dose-volume thresholds and smoking status for the risk of treatment-related pneumonitis in inoperable non-small cell lung cancer treated with definitive radiotherapy［J］.Radiother Oncol，2009，91（3）：427-432.

［8］Vogelius IR，Bentzen SM.A literature-based meta-analysis of clinical risk factors for development of radiation induced pneumonitis［J］.Acta Oncol，2012，51（8）：975-983.

［9］Robnett TJ，Machtay M，Vines EF，et al.Factors predicting severe radiation pneumonitis in patients receiving definitive chemoradiation for lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，48（1）：89-94.

［10］王颖杰，王绿化，冯勤富，等.肺癌三维适形放射治疗中肺和食管损伤的相关因素分析［J］.中国肺癌杂志，2005，8（5）：454-458．

［11］李惠平，王俊杰，马力文，等.乳腺癌放、化疗致放射性肺炎与相关因素分析［J］.中华放射医学与防护杂志，2004，24（6）：507-509.

［12］Bentzen SM，Skoczylas JZ，Overgaard M，et al.Radiotherapy-related lung fibrosis enhanced by tamoxifen［J］.J Natl Cancer Inst，1996，88（13）：918-922.

［13］麦茂，张惠敏，梁文勇，等.乳腺癌术后放疗致放射性肺炎的临床分析［J］.肿瘤基础与临床，2010，23（1）：44-46.

［14］Blom Goldman U，Wennberg B，Svane G，et alReduction of radiation pneumonitis by V20-constraints in breast cancer［J］.Radiat Oncol，2010，5：99.

［15］蒋雪超，崔洪霞，宋红强.V20、MLD与放射性肺损伤的相关性研究［J］.中国癌症防治杂志，2011，3（3）：238-240.

［16］韩青，梁世雄，朱小东，等.乳腺癌术后患者调强放疗致放射性肺损伤的相关因素分析［J］.广西医科大学学报，2015，32（1）：83-86.

［17］Chang DT，Olivier KR，Morris CG，et al.The impact of heterogeneity correction on dosimetric parameters that predict for radiation pneumonitis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65（1）：125-131.

［18］蒋雪超，郝俊芳.放射性肺损伤研究进展［J］.中华肿瘤防治杂志，2010，17（22）：1888-1891.

［19］Graham MV，Purdy JA，Emami B，et al.Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer（NSCLC）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，45（2）：323-329.