骨髓活检在不明原因发热中的诊断价值*

李琳 邹艳 张文燕 吴霞 丁文双，2 赵莎 刘卫平

(1.四川大学华西医院病理科， 四川 成都 610041；2.广州市第一人民医院病理科， 广东 广州 510180)



·论著·

骨髓活检在不明原因发热中的诊断价值*

李琳1邹艳1张文燕1吴霞1丁文双1，2赵莎1刘卫平1

(1.四川大学华西医院病理科， 四川 成都 610041；2.广州市第一人民医院病理科， 广东 广州 510180)

目的 探讨骨髓活检(BMB)在不明原因发热(FUO)诊断中的价值。方法 收集2012年1月1日至2012年12月31日四川大学华西医院病理科以发热待诊行BMB的患者349例，符合纳入标准者131例。结果 31例FUO患者的BMB检查阳性(23.7%)，大多数为淋巴造血系统疾病(25/31，80.6%)，余为感染性疾病(6/31，19.4%)。32例临床病因诊断为血液系统疾病的患者BMB阳性率为78%(25/32)，59例临床病因诊断为感染性疾病患者的BMB阳性率仅10.2%(6/59)。除外感染性肉芽肿病变(如结核)和黑热病，多数感染性疾病和免疫系统疾病的BMB病理表现无特异性。单因素分析发现B症状(除发热外)、肝大、脾大、血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、总胆红素升高、碱性磷酸酶升高和LDH升高对BMB具有预示作用。多因素分析发现血小板计数降低具有独立的预示作用。结论 BMB是FUO的血液系统疾病病因诊断的有效手段。B症状、肝脾大、血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、总胆红素升高、碱性磷酸酶升高和乳酸脱氢酶升高可作为FUO诊断中BMB的应用指征，而血小板计数降低具有独立的预示价值。

骨髓； 活检； 不明原因发热

不明原因发热(Fever of unknown origin，FUO)最早于1961 年由Petersdorf 和Beeson定义为“发热

持续3周以上，体温超过38.3 ℃，且住院1 周未能确诊”[1]。1999 年我国发热性疾病研讨会将其定义为“发热持续3周以上，体温超过38.3 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者”[2]。临床上，FUO病因复杂包括感染性疾病、肿瘤性疾病、结缔组织疾病、药物热和功能性发热等；诊断手段多样，但准确率参差不齐，诊断困难。国内报道FUO的临床病因诊断率为80%～92%[3]，以感染性疾病最常见，其次是结缔组织疾病和肿瘤性疾病[4-7]。作为FUO的诊断方法之一，骨髓活检(Bone marrow biopsy，BMB)已被证明是有意义的诊断手段，诊断率为12.1%～28.6%[8-12]，其应用指征尚无统一标准。为此，我们回顾性分析了131例行BMB的FUO病例的临床特征及实验室检查结果，以探讨FUO患者行BMB的实用性参考指征。

1 资料与方法

1.1 病例来源 收集2012年1月1日至2012年12月31日四川大学华西医院病理科以发热待诊进行BMB的病例共349例；其中符合FUO标准的病例174例，最终入组131例，其中男72例，女59例，平均年龄43岁。纳入标准：①发热持续3周以上，体温超过38.3 ℃。②无明确的恶性肿瘤或特殊感染病史(入院时有明确结核和HIV感染者排除在外)。③行骨髓检查前未使用免疫抑制剂。所有病例均为住院患者，完善系统病史回顾、查体、血常规、肝肾功能、尿液检查、凝血功能、C反应蛋白、血沉、输血前全套和免疫相关指标检查等。所有患者均进行过一项或多项影像学检查，包括B超、X线、CT和MRI。采用入院就诊首次检查结果进行分析如下。

1.2 方法 BMB标本为髂骨穿刺标本，经10%中性缓冲福尔马林固定、脱钙、石蜡包埋，常规苏木精-伊红染色、网织纤维染色(FOOT染色)和髓过氧化物酶(MPO)免疫组化染色，必要时加做诊断相关的免疫组化染色和特殊染色(如抗酸染色)。

1.3 统计方法 数据分析采用SPSS 23.0软件进行。将所有实验室检查资料进行分组分为正常、升高或降低，然后采用2检验分析。为了确定哪些因素可以作为BMB阳性诊断的独立预示因素，进一步采用二分类logistic回归分析。单因素分析采用2检验，多因素分析用logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征 131例符合纳入标准的FUO患者发热21至1095天，平均发热时长60天，中位发热时长48天；其中皮肤瘙痒和皮疹者分别为8例和22例， B症状(除发热外)、肝大、脾大者分别为22、22和60例，浅表和深部淋巴结的肿大者分别为42和35例。

2.2 临床病因诊断及BMB病理诊断结果 131例行BMB的FUO患者的临床病因诊断以感染性疾病(59/131，45.0%)最为多见，其次是血液系统疾病(32/131，24.4%)和免疫系统疾病(17/131，13.0%)；31例患者的BMB检查阳性(阳性率23.7%)，病理诊断绝大多数为淋巴造血组织疾病(25/31，80.6%)，余为感染性疾病(6/31，19.4%)，见表1。31例FUO患者BMB检查阳性病理诊断结果见表2。

表1 131例FUO的临床病因诊断和对应的骨髓活检阳性诊断例数

Table 1 The clinical etiological diagnosis of 131 patients with FUO and the positive diagnosis of bone marrow biopsy

FUO临床病因诊断临床病因诊断病例数(×10-2)骨髓活检阳性诊断病例数(×10-2)感染性疾病59(45.0)6(10.2) 结核11(8.4)3(27.3) 黑热病7(5.3)2(28.6) 布鲁氏菌病1(0.8)1(100) EB病毒感染4(3.1)0 细菌感染35(26.7)0 寄生虫感染1(0.8)0血液系统疾病32(24.4)25(78.1) 白血病7(5.3)7(100) 淋巴瘤15(11.5)14(93.3) 经典型霍奇金淋巴瘤3(2.3)3(100) 非霍奇金淋巴瘤(NHL)12(9.2)11(91.7) 其他淋巴造血组织疾病10(7.6)4(40)免疫系统疾病17(13.0)0原因不明23(17.6)0

表2 31例FUO患者BMB阳性的病理诊断

Table 2 The positive pathological diagnosis of BMB in 31 patients with FUO

诊断总例数(31例)淋巴造血组织疾病25(80.6) 白血病4(12.9) 经典型霍奇金淋巴瘤2(6.5) B细胞淋巴瘤4(12.9) T细胞淋巴瘤4(12.9) 骨髓增生性肿瘤2(6.5) EBV阳性T淋巴细胞或NK/T细胞增殖性疾病4(12.9) 疑淋巴增生性疾病4(12.9)其他6(19.4) 结核1(3.2) 黑热病2(6.5) 肉芽肿3(9.7)

2.3 BMB阳性诊断的临床实验室指标分析 131例患者的BMB检查阳性者31例(23.7%)，阴性者100例(76.3%)。对该两组病例的临床病理特征和实验室检查指标进行单因素分析，发现B症状(除发热外)、肝大、脾大、血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、总胆红素升高、碱性磷酸酶升高和LDH升高均有统计学意义(表3)。经过多因素logistic回归分析，仅血小板计数降低差异有统计学意义(表4)。

表3 31例BMB阳性诊断患者和100例BMB阴性诊断患者的临床特征和实验室检查指标2检验

Table 3 The Chi-Square test of clinical features and laboratory parameters in 31 patients with BMB positive and 100 patients with BMB negative

临床特征和实验室检查阳性组(n=31)阴性组(n=100)P瘙痒080.232皮疹4180.698B症状(除发热外)9130.037肝大11110.001脾大21390.005浅表淋巴结肿大12300.364深部淋巴结11240.207红细胞计数0.142 正常328 降低2876血红蛋白0.196 正常09 降低3091血小板计数0.000 正常981 降低2219白细胞计数0.001 降低1525 正常1333 升高342中性粒细胞百分比0.004 降低1113 正常1450 升高437总胆红素0.007 正常2493 升高76ALT0.729 正常2171 升高1029AST0.526 正常1355 升高1445总蛋白0.088 正常1153 降低2047白蛋白0.156 正常011 降低2789球蛋白0.627 降低11 正常2281 升高418碱性磷酸酶0.006 降低211 正常1368 升高1621LDH0.034 正常538 升高2358CRP0.692 正常15 升高2374ESR0.123 正常612 升高1363

表4 31例BMB阳性诊断患者和100例BMB阴性诊断患者的临床特征和实验室检查指标Logistic回归分析

Table 4 Logostic analysis of clinical features and laboratory parameters in 31 patients with BMB positive and 100 patients with BMB negative

因素OR值(95%CI)P值B症状0.219(0.32～1.497)0.121肝大0.254(0.042～1.541)0.136脾大2.291(0.465～11.288)0.308血小板计数7.035(1.436～34.476)0.016白细胞计数0.91(0.007～1.246)0.0700.69(0.007～0.674)中性粒细胞百分比0.38(0.002～0.667)0.0540.50(0.004～0.629)总胆红素0.122(0.011～1.388)0.090碱性磷酸酶14.232(0.423～478.65)0.1675.671(0.878～36.62)LDH1.200(0.206～6.999)0.839

3 讨论

FUO病因复杂，不同病因的治疗途径不一。131例患者以男性较多(男女比约1.2∶1)，且多为青壮年(中位年龄43岁)，中位发热时长达48天，临床诊治甚为棘手。FUO的病因以感染性疾病最常见，其中结核占感染性疾病的11.9%～43.6%，其次为结缔组织疾病和肿瘤[4-7]。本组131例患者的临床病因诊断以感染性疾病(45.0%)最为多见，其次是血液系统疾病(24.4%)和免疫系统疾病(13.0%)。

FUO检查手段多样，包括实验室检查、影像学检查、内镜和病理检查等,目前尚无统一的诊断路径。BMB作为一种有创性的检查，一般不作为首选的诊断方法[8]。本研究结果表明131例FUO患者行BMB检查的阳性检出率为23.7%(31/131)，其中淋巴造血组织疾病占80.6%(25/31)，余为感染性疾病(19.4%，6/31)。病理确诊的淋巴造血组织疾病包括骨髓原发的髓系或淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合征，也包括继发性霍奇金淋巴瘤和各种非霍奇金淋巴瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等的累及。其中，4例(12.9%)为EBV阳性T淋巴细胞或NK/T细胞增殖性疾病。该结果表明，对于血液系统疾病(特别是淋巴组织肿瘤)所致的FUO，BMB可以提供有效的诊断依据。

进一步比对131例患者的临床病因诊断和BMB病理诊断，我们发现临床诊断为血液系统疾病的BMB阳性检出率达78%(25/32)，而感染性疾病的BMB阳性检出率仅10.2%(6/59)。其中怀疑淋巴增生性疾病的4例患者，临床最终诊断3例为淋巴瘤，1例噬血细胞综合征。本研究BMB病理诊断4例EBV阳性T淋巴细胞或NK/T细胞增殖性疾病中，3例临床最终诊断为侵袭性NK细胞白血病，这在国内外尚属首次报道。仅3例BMB查见肉芽肿，临床最终诊断2例为结核，1例为布鲁氏菌病。

BMB在FUO的血液系统疾病的病因诊断方面具有显著的优势。经过单因素分析，发现B症状(除发热外)、肝大、脾大等临床表现和血象改变(血小板计数降低、白细胞计数降低和中性粒细胞百分比降低)、肝功能变化(总胆红素升高、碱性磷酸酶升高)以及LDH升高对BMB阳性诊断均有预示作用。多因素分析发现血小板计数降低是BMB阳性诊断独立的预示因素。鉴于本组FUO病例的病因中血液系统疾病比例达24.4%，且肿瘤性疾病均为淋巴造血组织肿瘤；这类疾病往往起病急、病情严重、病死率高；曾有报道，FUO相关的恶性肿瘤在诊断5年后，死亡率达到52%～100%[8，13]。结合BMB能够客观反应骨髓造血细胞增生状况，对于血液系统疾病引起的FUO诊断准确且阳性率高这类优势，对于怀疑血液系统疾病的FUO患者，临床上应当早期进行BMB病理检查。

4 结论

本研究表明BMB是FUO的血液系统疾病病因诊断的有效手段，其对EBV阳性T淋巴细胞或NK/T细胞增殖性疾病的诊断作用不容忽视；BMB也有助于结核和黑热病等特殊感染的诊断。B症状、肝脾大、血小板计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、总胆红素升高、碱性磷酸酶升高和LDH升高可以作为临床FUO应用BMB的应用指征。血小板计数降低是BMB阳性诊断独立的预示因素。

[1]Petersdorf RG, Beson PB.Fever of unexplained origin: report on 100cases[J]. Medicine (Baltimore), 1961,40:1.

[2]盛瑞媛. 全国发热性疾病学术研讨会纪要[J].中华内科学杂志,1999,38(5):784-785.

[3]翟永志, 刘刚.不明原因发热病因诊断进展[J].中国医药导报,2014,8(16):11-12.

[4]王信, 王健,陈琳洁.1990-2013年中文文献报道的成人不明原因发热病因构成分析[J].蚌埠医学院学报,2016, 41(4):451-454.

[5]石少敏, 李珊珊,王静,等.成人不明原因发热的研究进展及诊断概况[J].国际呼吸杂志, 2016,36(6):475-480.

[6]马小军, 王爱霞,邓国华,等.不明原因发热445例临床分析[J].中华内科杂志,2004,43(9): 682-685.

[7]孙桂英, 邢益平,李军,等.不明原因发热272例分析[J].江苏医药,2016,38(12):1461-1462.

[8]Sharon Ben-Baruch, Jonathan Canaani, Rony Braunstein,etal. Predictive Parameters for a Diagnostic Bone Marrow Biopsy Specimen in the Work-Up of Fever of Unknown Origin [J]. Mayo Clin Proc, 2012; 87(2): 136-142.

[9]Labrador J,Pérez-López E,Martín A,etal.Diagnostic utility of bone marrow examination for the assessment of patients with fever of unknown origin: a 10-year single-centre experience[J].Internal Medicine Journal, 2014,44(6): 610-612.

[10] de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW.Fever of unknown origin (FUO), I: a prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group [J]. Medicine (Baltimore),1997,76(6):392-400.

[11] Hot A, Jaisson I, Girard C,etal. Yield of bone marrow examination in diagnosing the source of fever of unknown origin [J]. Arch Intern Med, 2009,169(21): 2018-2023.

[12] 倪军, 顾健,王红,等.骨髓活检在原因不明发热诊断中的应用[J].中国实验诊断学,2013, 17(11):2069-2071.

[13] Hayakawa K, Ramasamy B, Chandrasekar PH. Fever of Unknown Origin: An Evidence-Based Review [J]. Am J Med Sci 2012,344(4): 307-316.

(收稿： 2016-07-18； 修回： 2016-07-30； 编辑： 黎仕娟)

Study of diagnostic value of bone marrow biopsy in fever of unknown origin

LI Lin1, ZOU Yan1, ZHANG Wenyan1,et al

(1.DepartmentofPathology,WestChinaHospital,SichuanUniversity，Chengdu610041，Sichuan，China；2.DepartmentofPathology,GuangzhouFirstPeople'sHospital,Guangzhou510180,China)

Objective To determine the role of bone marrow biopsy (BMB) in the diagnosis of fever of unknown origin (FUO). Methods We reviewed 349 hospitalized patients diagnosed by fever and took BMB in Department of Pathology, West China Hospital of Sichuan University from January 1 2012 to December 31 2012. We identified 131 patients accepted criteria. Results 31of all the 131 patients (26.7%) were BMB positive. Most of the diagnoses were hematologic disorders (25/31, 80.6%). The others were infectious diseases (6/31,19.4%). BMB was positive in 25 of 32 patients with clinically diagnosed as hematologic disorders, and the positive rate was 78% (25/32), and the positive rate of infectious diseases was only 10.2% (6/59). Besides granulomatous disease (such as tuberculosis) and kala-azar, most of the BMB of infectious diseases and immune system diseases were non-specific. Univariate analysis revealed the following as the positive predictive parameters for taking diagnostic BMB: B symptoms (except fever), hepatomegaly, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia, decreased of neutrophil percentage, increased of total bilirubin, elevated alkaline phosphatase and increased LDH levels. Multivariate analysis revealed thrombocytopenia was an independent predictive factor. Conclusion BMB is a useful ancillary procedure for making the etiological diagnosis of FUO with hematologic disorders. The following parameters have positive predictive value for take a diagnostic BMB: B symptoms (except fever), hepatomegaly, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia, decreased of neutrophil percentage, increased of total bilirubin, elevated alkaline phosphatase and increased LDH levels. Thrombocytopenia is an independent predictive factor.

Bone marrow; Biopsy; Fever of unknown origin

国家自然科学基金(81272626；30900534)

张文燕，本刊审稿专家，E-mail:zhangwenyanpath@163.com

R 446.11； R 551

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.016