Ⅱ型糖尿病患者胰岛素强化治疗对颈动脉内膜中层厚度及血清胱抑素 C水平的影响*

刘宜东 钟晓卫 李华琦 傅徐泉 严同 陈利鸿 杨梅

(成都市第三人民医院内分泌科， 四川 成都 610031)



·论著·

Ⅱ型糖尿病患者胰岛素强化治疗对颈动脉内膜中层厚度及血清胱抑素 C水平的影响*

刘宜东 钟晓卫 李华琦 傅徐泉 严同 陈利鸿 杨梅

(成都市第三人民医院内分泌科， 四川 成都 610031)

目的 探讨Ⅱ型糖尿病患者胰岛素强化治疗控制血糖对于颈动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)、血清胱抑素 C (Cys-c)的影响程度。方法 选择88例Ⅱ型糖尿病患者，随机均分为强化组和对照组，每组 44 例，强化组给予胰岛素强化治疗，对照组给予口服降糖药物治疗；在治疗3、6个月后比较两组患者的CCA-IMT、Cys-c、HbA1c等相关指标的变化情况。结果 所有患者经过治疗后，CCA-IMT、Cys-c、糖化血红蛋白(HbA1c)等指标都较治疗前有所下降，且Cys-c、HbA1c强化组较对照组下降更明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 降糖治疗对大血管病变有益处，但胰岛素强化治疗较口服降糖药对其大血管并发症进展的控制无优势。

Ⅱ型糖尿病； 胰岛素强化治疗； 颈动脉内膜中层厚度； 血清胱抑素C

近年糖尿病已成为严重威胁人类健康的慢性疾病之一。而糖尿病慢性并发症尤其是大血管病变，造成患者伤残和死亡率显著升高，昂贵的医疗费用也会带来沉重的经济负担。有研究表明，炎症参与了动脉硬化的发生和发展[1]，其发病机制主要涉及细胞外基质(ECM)降解和血管壁重构；炎症介质可刺激血管平滑细胞促使其分泌组织蛋白酶 S、K和半胱氨酸蛋白酶等。半胱氨酸蛋白酶具有促弹性组织解离特性，能在血管弹力蛋白损伤处过度表达。血清胱抑素 C(Cys-C)的生理功能是调节半胱氨酸蛋白酶的活性，影响中性粒细胞的迁移，参与炎性反应，抑制酶和激素前体的活性，参与细胞外基质的产生与降解、血管壁蛋白酶与抗蛋白酶的动态平衡，抑制组织蛋白酶，参与血管壁基质重构。研究表明，在Ⅱ型糖尿病合并大血管病变的患者其Cyc-C水平升高[2]。颈动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)是目前用于评价动脉粥样硬化的重要指标之一，可以反映动脉粥样硬化的负荷程度，而多危险因素共同干预能显著延缓Ⅱ型糖尿病患者颈总动脉内膜中膜厚度的进展[3]，减少动脉粥样硬化及心血管终点事件的发生。为进一步探讨强化胰岛素治疗对糖尿病大血管病变的影响，本研究选择我科收治的相关Ⅱ型糖尿病病例，以观察不同降糖方案下颈总动脉内膜中层厚度及血清胱抑素 C的变化并探讨其意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选病例为2013年2月～2014年12月我院内分泌科收治的住院Ⅱ型糖尿病病人，糖尿病按1997年美国糖尿病学会(ADA) 制定的诊断标准[4]，将患者随机分为将患者随机分为强化组和对照组，每组48例。其中，强化组48例中，男26例，女22例； 年龄51～66岁，平均59.1岁；病程4～8年， 平均5.1年。对照组48例中，男29例，女19例；年龄50～65岁，平均58.8岁；糖尿病病程5～7年，平均5.5年。两组患者性别、年龄、糖尿病病程、治疗前糖化血红蛋白等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会通过，两组患者知情并自愿参加本次临床研究,并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 基础治疗：两组患者均给予糖尿病健康教育、戒烟、戒酒、饮食控制、适当运动、调整血脂等基础治疗。降糖治疗：强化治疗组给予门冬胰岛素三餐前皮下注射联合甘精胰岛素睡前(22：00)皮下注射以控制血糖(空腹血糖5～6 mmol/L，餐后2 h血糖5～8 mmol/L)，在治疗过程中根据患者病情及时调整药物剂量；对照组患者给予口服降糖药物，主要使用磺脲类药物格列美脲进行治疗，根据患者病情变化增减剂量，并酌情加用阿卡波糖和(或)二甲双胍口服治疗。

1.2.2 颈部血管超声检查 治疗前后检测患者颈总动脉内膜中层厚度(CCA-IMT)及血流峰值速度的变化，血流动力学检测采用西门子Acuson S2000 型彩色多普勒显像仪，于治疗前后检测患者的平均颈总动脉内膜中膜厚度(CCA-IMT)、收缩峰值血流速度(Vmax)、舒张末期最小血流速度(Vmin)、阻力指数(RI),测量三次取平均值[5]。所有患者治疗前后血管检测均由技术熟练的彩超室医师单独操作，固定患者检测体位、血管的检测部位和角度，重复性良好。

1.2.3 Cys-c及其他生化指标的测定 所有病例均抽取清晨空腹静脉血进行Cys-c、TG、TC等指标检测，用日立7600全自动生化分析仪测定，其中Cys-c测定采用免疫比浊法；HbA1c使用美国伯乐公司全自动糖化血红蛋白检测仪VARIANTII 检测；C肽测定使用德国罗氏e601全自动化学发光仪。

2 结果

2.1 两组治疗前后颈总动脉血流速度、阻力指数比较 强化组患者治疗3月及6月后，收缩峰值血流速度、舒张末期最小血流速度增加，阻力指数降低，与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后亦有明显改善(P<0.05)，且治疗后强化组与对照组比较，血液流变学指标有差异(P<0.05)，见表1。

表1 患者治疗前后颈总动脉血流速度、阻力指数比较±s)

2.2 两组治疗前后平均颈动脉内膜中层厚度比较 两组患者平均颈动脉内膜中层厚度随治疗进展变薄，但在治疗3月时与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)，而在治疗6月后与治疗前及治疗3月时相比，差异有统计学意义(P<0.05)，但其强化组和对照组之间无显著性差异(P>0.05)，见表2。

表2 患者治疗前后平均颈动脉内膜中层厚度比较±s)

2.3 两组治疗前后糖化血红蛋白、血脂、血清胱抑素C指标比较 在强化组患者中治疗3月及6月后，糖化血红蛋白与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)，同时治疗后3月及6月强化组与对照组比较，糖化血红蛋白均有差异(P<0.05)；此外血清胱抑素 C在强化治疗组经3月治疗后，与治疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)，而3～6月治疗中，血清胱抑素 C虽有进一步改善，但此前相比变化无显著性差异(P>0.05)，对照组呈类似表现，但治疗后强化组与对照组比较，血清胱抑素 C指标有显著性差异(P<0.05)；对甘油三酯及总胆固醇，在治疗3月时与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)，在治疗6月后与治疗前及治疗3月时相比，差异有统计学意义(P<0.05)，但强化组和对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 患者治疗前后代谢指标的比较±s)

2.4 两组治疗前后C 肽水平比较 两组患者经治疗6月后的 C 肽水平均较治疗前明显升高差异有统计学意义(P<0.05)，且强化组的改善情况要优于对照组，差异亦具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 患者治疗前后平血清C肽的比较

3 讨论

糖尿病大血管合并症是导致患者死亡率增加、致残的主要原因[6]，而引起大血管病变的主要危险因素包括高血糖、脂代谢紊乱、高血压等多因素作用[7]。长期高血糖通过与蛋白质氨基间非酶促性可逆的链重排反应，产生糖基化早期产物，进一步再与蛋白质游离氨基不可逆反应产生糖基化终末产物(AGE)，AGE能够与胶原及其他结构蛋白产生交联反应，增加了胶原的刚性，使动脉壁顺应性降低；糖基化的胶原可在血管壁上形成网状结构，通过共价捕获LDL发生氧化，再被巨噬细胞的清道夫受体所识别而摄取，产生泡沫细胞。进而形成动脉粥样硬化斑块，斑块突入血管腔，造成血管狭窄，若斑块破裂，可诱发血栓形成，引起严重临床事件[8]。CCA-IMT增加是临床心血管病变发生发展的必然阶段，并且是亚临床动脉粥样硬化以及心血管疾病终点事件发生危险的一个重要预测因子[9]。在本项研究中，CCA-IMT随血糖控制呈逐渐下降，但下降程度与降糖方案的选择无关，表明通过血糖控制即可使CCA-IMT改善。但英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)后续研究表明：强化血糖控制组的心肌梗死和全因死亡率是降低的，强化治疗的益处还是存在的，即所谓遗留效应，而糖尿病控制与并发症研究(DCCT)的后续观察也同样支持遗留效应。因此，早期控制血糖达标更能使Ⅱ型糖尿病患者长期获益[10-11]。

脂代谢紊乱为糖尿病患者动脉粥样硬化发病机制中的主要物质基础，进一步的流行病学研究证实，血脂异常是糖尿病患者发生冠心病的重要的独立危险因素[12]。本项研究也观察到，通过血糖控制有利于血脂代谢改善，糖尿病患者在监测血糖的同时，应定期监测血脂的变化，及时使用降低血脂药物，降低胆固醇等致病因子在血中的含量，减少心血管事件的发生。

Cys-C 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员之一[13],是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，编码Cys-C的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性，可在体内以恒定速度产生，并存在于各种体液之中，不受年龄、性别、体重等因素影响。近年来研究[14]显示，在多种脑血管病患者外周血中检测出Cys-C的异常表达，并且发现Cys-C是动脉粥样硬化形成的危险因素，与动脉粥样硬化的发生、发展和预后密切相关。金启辉等[14]研究结果亦显示Cys-C是颈动脉内膜中层增厚的危险因素之一。其机制可能是由于Cys-C参与机体的炎症反应,促使组织分泌蛋白酶S、K等,从而促进半胱氨酸蛋白酶在血管动脉弹力蛋白损伤处的过度表达,最终减少血管壁细胞外基质的降解而导致血管壁重构[15]。本研究通过对强化组及对照组观察，表明随血糖控制，血清Cys-c浓度呈现下降趋势，这亦在强化组中表现更为明显，因此强化血糖管理更有利于糖尿病大血管病变的危险因素控制，有利于炎症介质的清除，改善炎症状态，延缓或阻止糖尿病大血管病变进展。但随进一步观察提示：在治疗进程的早期 Cys-C 水平下降迅速，但在随后治疗的进程中Cys-C 水平下降速度明显放缓，不管在强化组还是对照组均呈这一变化。因此在临床治疗中观察血清Cys-c的水平变化提示降糖治疗有利于延缓糖尿病大血管病变的进展，减少大血管病变的致残率及致死率，但该项指标不能连续动态反应大血管并发症的改变，故需联合血管超声等检查综合反应糖尿病大血管病变进展情况。

临床研究表明，如果能够减轻胰岛β细胞的功能负荷，则能明显保护和逆转β细胞的功能[16]，从而延缓糖尿病进程。对初发的Ⅱ型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗，使患者的血糖得到较好的控制，能迅速减轻或者消除患者的葡萄糖毒性，从而快速恢复胰岛β细胞功能[17]。目前早期强化降糖已被临床广泛接受和使用。本研究中，对两组患者治疗前后相关临床指标进行比较，已体现出早期使用胰岛素强化治疗的获益更为充分。

此外研究显示[18]高血糖并不是发生血管病变的唯一危险因素，因此单一控制某一个因素并不能减少心血管事件的发生。而针对Ⅱ型糖尿病患者的前瞻性临床研究也发现，强化血糖、血压、血脂及抗血小板聚集为中心的综合治疗方式，可使Ⅱ型糖尿病患者心血管病变终点事件的绝对危险减少20%[19]。

4 结论

血糖的控制可使Ⅱ型糖尿病患者CCA-IMT下降、Cys-c降低，从而进一步促使大血管血流动力学改善，并且胰岛素强化治疗能够更有效控制Ⅱ型糖尿病患者血糖水平。而Cys-c变化可作为反应糖尿病及其大血管并发症进展观测指标之一，对预测Ⅱ型糖尿病动脉硬化的发生具有一定价值。针对Ⅱ型糖尿病患者大血管病变，需进行多危险因素综合干预，尤其是血糖、血压、血脂、生活方式等干预治疗，有助于减少动脉硬化及终点事件的发生。

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Predicting effects of glycemic control on common carotid artery intima-medial thickness progression and plasma Cys-c level in type 2 diabetes mellitus,intensive insulin

LIU Yidong, ZHONG Xiaowei，LI Huaqi，et al

(DepartmentofEndocrinology，TheThirdPeople'sHospitalofChengdu，Chengdu610031，China)

Objective To observation of type 2 diabetic patients with insulin common carotid artery intima-medial thickness progression and plasma Cys-c level and explore diabetes patients with blood glucose control for the effect CCA-IMT and Cys-c. Methods 96 patients with Type 2 Diabetic patients were randomly divided into strengthen group (48 cases) and observe group (48 cases). The strengthen group was treated with insulin intensive therapy. The observe group was treated with oral drugs. Three and six months after treatment CCA-IMT, Cys-c and HbA1c were observed. Results CCA-IMT, Cys-c and HbA1c after treatment decreased. Cys-c and HbA1c in strengthen group more obviously decreased than that in observe group. The difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Intensive insulin and oral drugs therapy are beneficial to the macrovascular complications, but intensive insulin therapy has no advantage the progression of macrovascular complications in type 2 diabetes.

Type 2 Diabetes; Intensive insulin therapy; Common carotid artery intima-medial thickness; Cys-c

四川省卫生厅科研课题(100024)

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.008

2016-01-19； 编辑： 黎仕娟)