胰腺癌患者预后的影响因素分析及其对生存结局的预测价值

刘肇修，肖明兵，江枫，陆翠华，张建，倪润洲

(南通大学附属医院，江苏南通226001)



胰腺癌患者预后的影响因素分析及其对生存结局的预测价值

刘肇修，肖明兵，江枫，陆翠华，张建，倪润洲

(南通大学附属医院，江苏南通226001)

目的 探讨胰腺癌患者预后的影响因素，并分析其对生存结局的预测价值。方法 选择胰腺癌患者200例，收集入院时一般临床因素(性别、年龄、BMI)、肿瘤相关因素(肿瘤部位、cTNM分期、转移情况)及血液指标因素[CEA、CA199、中性粒细胞百分比(NEU)、外周血粒淋比(NLR)、预后营养指数(PNI)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、AST、ALT、总胆红素(TBil)、血清白蛋白(Alb)]及入院后治疗方式。随访3年，比较各因素下患者生存期(OS)。采用Cox比例风险回归模型分析胰腺癌患者预后的影响因素，并评估其对生存结局的预测价值。结果 单因素分析显示，年龄、肿瘤部位、cTNM分期、肝转移、淋巴结转移、CEA、CA199、NLR可能与胰腺癌患者预后有关(P均<0.05)；Cox比例风险回归模型分析显示，CA199、NLR、肝转移、cTNM分期、入院后治疗方式是胰腺癌患者的独立预后因素(P均<0.05)。cTNM分期、NLR、肝转移及CA199预测胰腺癌患者生存结局的ROC曲线下面积分别为0.808、0.717、0.588、0.531。结论 cTNM分期、NLR、CA199、肝转移及入院后治疗方式是胰腺癌患者预后的独立影响因素；cTNM分期、NLR对预测胰腺癌患者生存结局有较好价值。

胰腺癌；预后；影响因素；生存期

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化系统肿瘤，其早期诊断和治疗困难，患者预后较差。目前，在我国胰腺癌的发病率和病死率已分别居所有恶性肿瘤的第7位和第6位[1]。故探寻胰腺癌患者预后的影响因素具有重要意义。本研究旨在筛选胰腺癌患者预后的影响因素，并通过ROC曲线评价其对患者生存结局的预测价值，为判断患者预后及选择治疗方式提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料收集 选择2011年1月～2015年1月南通大学附属医院收治的胰腺癌患者200例。胰腺癌诊断参照美国国立综合癌症网络胰腺癌临床实践指南(2013年)中的诊断标准，胰腺癌分期参照美国癌症联合委员会第7版中的TNM分期。手术治疗者术后病理检查明确诊断，未经手术治疗者必须有实验室检查结果及影像学检查结果支持诊断；所有患者有明确的起始、终点时间及终点状态。收集患者入院时一般临床因素、肿瘤相关因素、血液指标因素及入院后的治疗方式。一般临床因素纳入3个指标，包括性别、年龄、BMI；肿瘤相关因素纳入3个指标，包括肿瘤部位、cTNM分期、转移情况；血液指标因素共纳入10个指标，包括CEA、CA199、中性粒细胞百分比(NEU)、外周血粒淋比(NLR)、预后营养指数(PNI)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、AST、ALT、总胆红素(TBil)、血清白蛋白(Alb)。入院后治疗方式包括支持治疗、单纯化疗、同步放化疗、以手术为基础的综合治疗及胆道引流术。所有患者自诊断明确起随访36个月或至终点时间。

1.2 研究方法 采用STATA13.0统计软件。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，生存率比较采用Log-rank检验；采用Cox比例风险回归模型评估预后影响因素的风险比(HR)，并对独立预后影响因素绘制ROC曲线，比较其曲线下面积(AUC)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体生存情况分析 随访3年，200例胰腺癌患者中，死亡192例、存活8例，1、2、3年生存率分别为21.5%(43/200)、6.0%(12/200)和4.0%(8/200)，总体中位生存期(OS)是5.5个月。其中，男118例、女82例，中位OS分别为5、5.5个月；年龄≥60岁149例、<60岁51例，中位OS分别为5、8个月；BMI≤28 kg/m2194例、>28 kg/m26例，中位OS分别为6、5个月；胰头/颈癌122例、胰体/尾癌78例，中位OS分别为7、4个月；cTNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别19、55、26、100例，中位OS分别为12、9、6、3个月；有肝转移84例、无肝转移116例，中位OS分别为4、8个月；有淋巴结转移58例、无淋巴结转移142例，中位OS分别为3、6.5个月；确诊前有糖尿病史42例、无糖尿病史158例，中位OS均为5.5个月；入院后仅予以支持治疗59例、单纯化疗24例、同步放化疗25例、手术治疗81例、胆道引流术11例，中位OS分别为2、10、7、8.5、5.2个月；血清CEA<5 ng/mL 108例、≥5 ng/mL 92例，中位OS分别为7.5、4个月；CA199<37 U/mL 36例、≥37 U/mL 164例，中位OS分别为9、5个月；NEU<50%、≥50%～<70%、≥70%分别为14、105、81例，中位OS分别为8、6.5、3.5个月；NLR<2、≥2～<4、≥4分别为51、84、65例，中位OS分别为9.5、5.5、3.8个月；PNI<40、≥40～<45、≥45分别为141、45、14例，中位OS分别为5、7、10个月；PLR<150、≥150～<300、≥300分别为1、10、189例，中位OS分别为3.5、4、6个月；AST<35 U/L 109例、≥35 U/L 91例，中位OS均为5.5个月；ALT<35 U/L 107例、≥35 U/L者93例，中位OS分别为5、6个月；TBil<34 μmol/L、≥34～<170 μmol/L、≥170 μmol/L分别为135、36、29例，中位OS分别为5.5、5、6个月；Alb<35 g/L、≥35～<50 g/L、≥50 g/L分别为62、132、6例，中位OS分别为5.5、5、4个月。年龄、肿瘤部位、cTNM分期、肝转移、淋巴结转移、CEA及CA199水平、NLR及入院后治疗方式与患者OS可能有关(P均<0.05)。

2.2 胰腺癌患者预后影响因素分析 对一般临床因素(年龄)、肿瘤相关因素(肿瘤部位、cTNM分期、肝转移、淋巴结转移)、血液指标因素(CEA、CA199、NLR)及入院后治疗方式等有统计学差异的指标进行Cox比例风险回归模型分析，结果表明NLR(HR=3.23)、CA199(HR=1.93)、cTNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期HR分别为1.85、2.74、3.29)、肝转移(HR=1.39)、入院后治疗方式(单纯化疗、同步放化疗、手术治疗、胆道引流术HR分别为0.05、0.07、0.06、0.14)是胰腺癌患者预后的独立影响因素(P均<0.05)。

2.3 胰腺癌患者预后影响因素对生存结局的预测价值 见插页Ⅲ图8、表1。

3 讨论

胰腺癌的早期诊断较困难，患者就诊时多处于中晚期，多数患者失去手术根治的机会，患者预后差[2]。既往研究发现，糖尿病、肥胖、TNM分期、CA199、 肿瘤直径及治疗方式等与胰腺癌患者预后有关[3～7]。近年研究发现，NLR、CRP、格拉斯预后指数等也可能与胰腺癌患者预后有关[8]。本研究发现，cTNM分期、NLR、肝转移、CA199及治疗方式是胰腺癌患者预后的独立影响因素，特别是NLR、cTNM分期对胰腺癌患者3年内是否死亡具有较好的预测价值。

表1 胰腺癌患者预后影响因素对生存结局的预测价值

诸多研究证实，血清CA199与胰腺癌的预后相关。本研究着重研究胰腺癌患者预后影响因素对生存结局的预测价值。结果发现，血清CA199水平治疗前升高者(≥37 U/mL)3年内死亡风险明显升高。但ROC曲线分析显示，血清CA199水平对预测胰腺癌患者3年内死亡与否的预测价值较小。可能原因：尽管血清CA199水平对预测胰腺癌患者预后的敏感性较高，但本研究部分患者合并梗阻性黄疸和(或)肿瘤胆道转移，二者亦可导致血清CA199水平升高，致使血清CA199对预测胰腺癌患者生存结局的价值变小。此外，肝转移与否对判断胰腺癌患者3年内生存与否的价值也较小，原因可能与近年来胰腺癌伴肝转移患者积极采用多学科联合治疗，在一定程度上提高了胰腺癌患者生存率有关[9]。

NLR是重要的炎症指标之一，在一定程度上反映机体促肿瘤的炎症反应与抗肿瘤的免疫状态的抗衡关系[10]。中性粒细胞数量增多往往提示肿瘤细胞增殖，抑制宿主的免疫功能，并且中性粒细胞被认为是外周循环中血管内皮细胞生长因子(VEGF)的主要来源，VEGF过表达可促进肿瘤新生血管生成，利于肿瘤的生长及转移[11]。淋巴细胞数量减少往往提示宿主免疫功能异常，抗肿瘤的免疫能力减弱。肿瘤患者NLR升高的可能机制：在肿瘤的发生、发展过程中，骨髓生长因子、粒细胞集落刺激因子、IL-6及TNF的分泌可促进中性粒细胞的增殖[12]，而TGF-β及IL-10等细胞因子的释放则可抑制细胞毒性T淋巴细胞的浸润，导致免疫抑制[13]。NLR已被证实与多种实体性恶性肿瘤的预后相关[14，15]。NLR越高，生存期越短，预后越差。近年来，外周血NLR与胰腺癌预后的关系受到关注。Bhatti等[16]研究发现，胰腺癌根治术前NLR≤2、>2～≤4、>4者术后总生存期分别为13.7、17、9个月，差异有统计学意义。Xue等[17]研究证实，在接受姑息性化疗的进展期胰腺癌患者中，NLR>5者较NLR≤5者治疗失败时间及OS均缩短。诸多研究中NLR临界值的选择不尽相同，从2～5均有提及，这可能与研究对象的人种、样本数、治疗方式及研究终点等的差异有关。本研究借鉴以往研究结果，将患者初诊时NLR以2、4为临界值，结果显示当NLR≥4时，患者确诊后3年内死亡风险明显升高。ROC曲线分析显示，NLR对判断患者3年内是否死亡的预测价值较好，判断生存结局的截断值为2.99，在该截断值时敏感性、特异性均较高。表明在其他临床基线资料相同的情况下，NLR>2.99的胰腺癌患者3年内死亡的可能性更大。此外，外周血NLR在患者初诊、完善影像学检查前即能筛选出3年内可能死亡的高危人群，有利于指导进一步合理治疗，避免过度无谓治疗，在评估是否选择手术治疗时具有一定参考价值。

胰腺癌cTNM分期作为治疗前评估肿瘤病情的“金标准”，对预测患者的生存结局具有重要意义。但该分期相对繁冗，需要完善多项检查才能确定分期，T、M分期相对准确，而N分期只能粗略评估。本研究利用ROC曲线量化评判和比较胰腺癌患者的独立预后因素(除入院后治疗方式外)对3年内死亡与否的预测价值。结果发现，胰腺癌患者独立预后影响因素对生存结局的预测价值从大到小依次为：cTNM分期、NLR、肝转移及血清CA199。进一步分析发现，cTNM分期、NLR对胰腺癌患者的生存结局均具有较好的预测价值。但NLR操作简便、检查耗时短、费用低，实用性优于cTNM分期，可作为cTNM分期的有益补充性检查。

综上所述，cTNM分期、NLR、CA199、肝转移及入院后治疗方式是胰腺癌患者预后的独立影响因素；NLR、cTNM分期对胰腺癌患者的生存结局有较好的预测价值。

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江苏省“六大人才高峰”资助项目(2012-WSN-065)；江苏省卫生厅资助项目(H201318)；南通市科技计划资助项目(HS2014038，HS2014072)。

倪润洲(E-mail： nirz@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.017

R735.9

B

1002-266X(2016)40-0053-03

2015-11-03)