消痰利水凝胶敷脐联合顺铂腹腔灌注治疗胃癌腹水临床观察

施俊 金琦 魏品康

摘要：目的 观察消痰利水凝胶敷脐联合顺铂腹腔灌注治疗胃癌腹水的临床疗效。方法 将78例胃癌腹水患者随机分为治疗组39例和对照组38例。对照组予单纯顺铂腹腔灌注，治疗组加用消痰利水凝胶敷脐，疗程均为2周，随访180 d。观察2组总有效率、无穿刺存活期、穿刺间隔时间、中位生存期、生存质量、症状改善情况和安全性。结果 最终73例患者完成观察。治疗组总有效率为56.76%（21/37），对照组为33.33%（12/36），差异有统计学意义（P=0.044）。治疗组无穿刺存活期和穿刺间隔期分别为59、62 d，对照组分别为49、54 d，治疗组明显长于对照组（P<0.05）。2组中位生存期比较未见明显差异。治疗后卡氏评分治疗组明显高于对照组（P=0.012），治疗组对活动性下降、腹痛、腹胀、饱腹感和尿频症状的改善作用优于对照组（P<0.05）。结论 消痰利水凝胶敷脐联合顺铂腹腔灌注可延缓胃癌腹水患者腹水增长速度，提高生存质量。

关键词：消痰利水；外治法；胃癌；腹水

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.09.009

中图分类号：R273.52 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）09-0036-05

Clinical Observation for Combination of Umbilical Compress Therapy with Xiaotan Lishui Gel and Intraperitoneal Chemotherapy with Cisplatin for Gastric Cancer Ascites SHI Jun1， JIN Qi2， WEI Pin-kang1 （1. Shanghai Changzheng Hospital， Shanghai 200003， China； 2. Pudong New Area Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201299， China）

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of combination of umbilical compress therapy with Xiaotan Lishui Gel and intraperitoneal chemotherapy with cisplatin in patients with gastric cancer ascites. Methods A total of 78 patients were included and divided randomly into treatment group （39 patients） and control group （38 patients）. Patients of both groups received intraperitoneal chemotherapy with cisplatin， and the treatment group received additionally umbilical compress therapy of Xiaotan Lishui Gel. Two weeks were regarded as a course of treatment. All patients were followed up for 180 days. The total effective rate， puncture-free survival， interval time of puncture， median survival time， life quality， improvement of symptoms and safety of the two groups were observed. Results Finally 73 patients completed the observation. The total effective rate was 56.76% （21/37） in the treatment group and 33.33% （12/36） in the control group， with statistical significance （P=0.044）. The puncture-free survival and interval time of puncture were 59 d and 62 d， respectively， and 49 d and 54 d in the control group， respectively （P<0.05）. There was no difference in median survival time between the two groups. Karnofsky performance status in the treatment group was significantly higher than the control group （P=0.012）， and decreased mobility， abdominal pain， abdominal distension， early satiety and urinary frequency in the treatment group were better improved than the control group （P<0.05）. Conclusion Combination of umbilical compress therapy with Xiaotan Lishui Gel and intraperitoneal chemotherapy with cisplatin can postpone the ascites increasing speed of patients with gastric cancer ascites， and improve patients life quality.

Key words： therapy based on Xiaotan Lishui Gel； external treatment； gastric cancer； ascites

恶性腹水是多种肿瘤晚期的并发症之一，预后差，往往难以控制，严重影响患者生存质量与生存时间。魏品康教授提出从痰论治是胃癌有效治法之一[1]，并根据胃癌不同兼证形成了消痰散结八法[2]，其中消痰利水法（方）用于胃癌腹水的治疗。消痰利水凝胶是消痰利水方的复方制剂，本研究观察消痰利水凝胶敷脐联合顺铂腹腔灌注治疗胃癌腹水的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源

2012年9月-2015年3月上海长征医院中医科和上海市浦东新区中医医院收治的住院胃癌腹水患者78例。

1.2 诊断与纳入标准

①年龄>18岁，并经病理学或细胞学检查诊断为胃癌（包括未行手术或术后患者）；②B超或影像学检查发现中至大量腹水[3]，腹水检查找到癌细胞或影像学检查明确腹膜转移；③既往未接受放化疗、免疫治疗，或已停用1个月以上；④卡氏评分>40分，预计生存期在1个月以上；⑤能配合评价症状及生存质量内容；⑥无严重心、肝、肾功能衰竭表现；⑦无腹壁破损，无严重皮肤病；⑧了解并同意本研究治疗方案，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

①因非肿瘤性疾病干扰，如合并严重心脑血管、造血系统等疾病者；②依从性差，未能坚持规定方案治疗或使用了其他可能影响结果的药物；③治疗过程中出现严重不良反应（WHO分级>3级）者。

1.4 试验设计

采用随机对照方法，以随机数字表法（SPSS统计软件生成）分为治疗组与对照组，临床医生按照住院顺序对应分组代码将受试者分入不同处理组。方案通过第二军医大学伦理委员会审核。

1.5 治疗方法

对照组：腹腔穿刺将腹水基本放净（大量腹水分次放净），再以生理盐水2000 mL、顺铂（注射用顺铂，德州德药制药有限公司出品，批号3202130405）60 mg、地塞米松（注射用地塞米松磷酸钠，马鞍山丰原制药有限公司，批号130516-2）10 mg腹腔灌注，24 h后放净腹中液体，每周1次，连续2周。观察期间给予对症支持治疗，尿量<400 mL/d者予利尿剂（呋塞米片，20 mg，每日2次；安体舒通片，100 mg，每日3次）口服[4-5]。

治疗组：腹腔灌注及西药治疗同对照组，同时予消痰利水凝胶敷脐，避开穿刺点，以脐部为中心，面积约10 cm×10 cm，厚度约3 mm，以烫熨治疗贴（上海天意医疗器械有限公司，批号20130101）按照说明书轻晃后覆盖固定，保持12 h以上，每日1次，连续2周。消痰利水凝胶由上海长征医院制剂室制备，将制半夏15 g、制南星15 g、山慈菇15 g、陈葫芦30 g、猪苓30 g、芒硝60 g、商陆30 g、茯苓皮30 g按比例以水提醇沉法制备，加入凝胶基质即得，符合《中华人民共和国药典》凝胶剂项下要求[6]，凝胶含原药材22.5 g/g。

1.6 观察指标

1.6.1 无穿刺存活期与穿刺间隔时间 治疗期间每日9：00以脐为中心测量腹围，治疗后每2周随访1次，测腹围并行腹水B超检查，若腹水量增长为原腹水量1倍及以上者行再次穿刺放液[4]。无穿刺存活期即首次穿刺至需再次穿刺放液或者患者死亡之间的天数。穿刺间隔时间即首次穿刺至需再次穿刺放液之间的天数（不包括死亡）[7]。

1.6.2 生存期 以首次穿刺当日为观察起点（包括2周疗程时间）随访180 d，计算各组中位生存期。

1.6.3 生存质量 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中肿瘤患者生存质量评分标准，对患者治疗前后卡氏评分进行比较。症状改善情况参照《慢性病功能评价（腹水指南）》第3版（FACIT-AI 3.0）[9]和文献[10]对治疗前后恶性腹水相关症状进行观察，包括厌食、失眠、活动性下降、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、乏力、饱腹感、尿频、便秘、情绪抑郁，将各症状分为5级，由无症状至最严重分别计0～4分。

1.6.4 不良反应 安全性评估及分级参照美国国家癌症研究所不良反应常用术语标准3.0版（NCI CTC 3.0）[11]。

1.7 疗效标准

参照文献[10]，分为完全缓解（CR）：腹水完全消失，至少持续1个月以上；部分缓解（PR）：腹水减少50%以上，至少持续1个月以上；无变化（NC）：腹水减少不足50%，无增加趋势；恶化（PD）：腹水增多。以CR+PR计算总有效率。

1.8 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料用 —x±s表示，正态分布资料采用t检验，非正态分布资料采用t'检验。计数资料采用卡方检验，单向有序资料采用秩和检验。无穿刺存活期、穿刺间隔时间和中位生存期采用Kaplan-Meier生存分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入病例78例，对照组失访3例，治疗组失访1例，因变态反应拒绝继续治疗1例，最终完成观察73例，其中治疗组37例，对照组36例。2组患者年龄、性别、手术情况、病理类型比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.3 2组无穿刺存活期、穿刺间隔时间和中位生存期比较

随访期间66例（90.41%）死亡，至随访截止治疗组和对照组分别有4例（10.81%）和3例（8.33%）存活。治疗组和对照组中位生存期分别为95 d（95%可信区间86.657～103.343）和86 d（95%可信区间69.855～102.145），差异无统计学意义（P=0.227），见图1。60例（82.19%）后续又进行了至少1次腹腔穿刺放液，其中治疗组31例（83.78%）、对照组29例（80.56%）。治疗组和对照组无穿刺存活期分别为59 d（95%可信区间51.055～66.945）和49 d（95%可信区间41.944～56.056），治疗组高于对照组（P=0.034），见图2。治疗组和对照组穿刺间隔时间分别为62 d（95%可信区间40.186～83.814）和54 d（95%可信区间45.251～62.749），治疗组高于对照组（P=0.049），见图3。

2.5 安全性评价

所有患者均出现不同程度化疗相关不良反应，包括恶心、厌食等。治疗组1例因变态反应（1级）拒绝继续治疗而退出，另有3例（8.11%）出现皮疹伴有瘙痒（2级），1例（2.70%）出现荨麻疹（1级），但皆完成疗程。

3 讨论

恶性腹水多由恶性肿瘤腹腔内浸润和转移引起，提示肿瘤晚期，预后极差，平均生存期仅约20周，其中胃肠道肿瘤10%～15%可发生恶性腹水，且以胃肠道来源的肿瘤并发的癌性腹水预后最差，生存期仅12～20周[12-13]。目前癌性腹水的处理手段主要以腹腔化疗为主，临床多采用腹腔穿刺放液、腹腔内置管引流术、腹腔内化疗、腹腔内免疫疗法等治疗，配合水盐控制摄入、输注白蛋白、利尿等，虽然近年来已经出现了以卡妥索单抗（Catumaxomab）为代表的癌性腹水靶向药物[7，14]，但总体疗效仍不甚理想[15]，因此胃癌腹水成为胃癌治疗中的一个难点。

胃癌腹水属于中医学“臌胀”范畴。对于胃癌腹水的病因病机，不同医者学术思想各异，也引申出了不同的治则治法。如有从气虚湿阻、水瘀互结、阳虚水泛论治者[16]，有从脾胃虚弱入手提倡温阳化气行水、健脾益气行水、活血祛瘀行水者[17]，也有认为属于阳虚气滞、血瘀水泛所致，推崇温阳散结利尿者[18]，呈现出百家争鸣的局面。魏品康教授通过长期临床实践，认为痰浊内蕴是胃癌发生发展的根本病因病机，提出从痰论治是胃癌有效治法之一[1]。而胃癌腹水作为胃癌的一种并发症，理应与胃癌具有相同的病因病机，皆是中医痰证的具体表现，与痰具有密切联系，以痰浊内蕴为本，水湿内停为标，治疗时提倡采用消痰利水之法，以消痰之品攻邪祛浊，利水之剂祛水利尿，达到标本同治的目的[2]。

消痰利水方是魏品康教授治疗胃癌腹水的经验方，实验研究表明消痰利水酊剂与环磷酰胺联用可降低艾氏腹水瘤小鼠体重恶化趋势，抑制恶性腹水的生成，增加小鼠净重，改善小鼠生存质量，减少化疗部分不良反应[19]。消痰利水凝胶是在消痰利水方基础上改良的外用敷脐复方制剂。

本研究中以消痰利水凝胶敷脐，以熨烫贴固定，利用熨烫贴的发热效应促进药物的局部吸收，临床观察表明消痰利水凝胶敷脐联合顺铂腹腔灌注有效提高了总有效率，且明显延长了无穿刺存活期和穿刺间隔时间，提示消痰利水凝胶明显延缓了胃癌腹水增长速度。2组中位生存期差异未见统计学意义，考虑可能与消痰利水凝胶使用时间较短有关，若在后期每次穿刺放液后或持续使用消痰利水凝胶外敷是否可使患者生存时间获益需要进一步临床观察。在生存质量上，消痰利水凝胶明显提高了顺铂腹腔灌注患者的卡氏评分，改善腹水特异性不适症状，包括活动性下降、腹痛、腹胀、饱腹感和尿频等，提示消痰利水凝胶在延缓腹水增长速度的同时也对患者生存质量具有改善作用，可明显减轻腹水或腹腔化疗引起的不适症状。在安全性方面，消痰利水凝胶造成的皮肤反应比例较低，且程度不高，不影响治疗的继续进行。

总之，采用消痰利水凝胶联合顺铂腹腔灌注化疗治疗胃癌腹水疗效显著，可有效减缓腹水增长速度，改善患者生存质量。

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