阿奇霉素分散片的制备及质量研究

蔺肇霞

摘 要：目的：本文主要对阿奇霉素分散片制备过程中采用的制备工艺进行分析，并且对其质量加以进一步的研究。方法：选取适当的片剂对其硬度以及溶出度等进行观察，并且以此作为考察指标，从而得出一个相对优化的制备工艺，考察其稳定性。结果：在浓度为6%时，黏合剂的用量是45%，此时所配制的乙醇浓度为30%，并且液体香精的含量是1.3%，这时所获得的制备处方是最有效的，能够达到合理化的效果。结论：阿奇霉素分散片在制备的过程中需要掌握一定的制备工艺，这样才能达到质量的要求，并且保证生产工艺的稳定性。

关键词：阿奇霉素分散片；工艺优化；质量

在阿奇霉素分散片的制备过程中，阿奇霉素是大环内酯类抗生素中的一种，与红霉素相比，其在酸中具有更强的稳定性，可以让生物利用度得到进一步的提升，在治疗敏感菌造成的呼吸道等传播性疾病的过程中具有十分显著的效果，将阿奇霉素制备成分散片的形式，可以更加便于携带，并且能够快速溶出，与一般片剂相比较，其效果是十分显著的，一些患者在吞服过程中相对困难，采用分散片可以更方便服用，并且具有良好的口感，让患者的依从性得到显著的提高。在传统制备的过程中，分散片在快速崩解过程中相对缓慢，所以要想对其得到进一步的优化，就要加强对处方以及崩解剂进行选择，本文重点对阿奇霉素分散片的制备工艺优化进行了探讨，希望其质量能够得到进一步的提升。

1 仪器与试药

1.1 仪器

高速剪切制粒机（重庆翰威迪科技有限公司）、CPM流化床（重庆翰威迪科技有限公司）、锥形整粒机（温州制药设备厂）；DP-30单冲压片机（北京创博佳维科技有限公司）；电子分析天平（Mettler Toledo）；ZRS-8G药物溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）；Agilent1260高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；LIH-2型自动片剂硬度测试仪（美国先锋制药机械公司）。

1.2 试药

阿奇霉素（淅江奥托康制药公司），交联羧甲基淀粉钠（深圳优普惠发展有限公司），羟丙甲纤维素（泰安瑞泰纤维素有限公司），微晶纤维素（德国瑞登梅尔父子公司），乳糖（德国巴斯夫股份公司），薄荷液体香精（深圳波顿香料有限公司），滑石粉（广西龙胜华美滑石开发有限公司），硬脂酸镁（浙江湖州展望药业有限公司），乙醇（江苏太仓新太酒精有限公司）。

2 方法与结果

基础处方：阿奇霉素250g，交联羧甲淀粉钠50g，乳糖56g，微晶纤维素80g，羟丙甲纤维素（HPMC）乙醇溶液适量，外加液体香精适量，滑石粉8g，硬脂酸镁5g。按中国药典2010年版二部方法进行含量、硬度和溶出度及分散均匀度附录IA测定。

2.1 制备工艺

将原药、交联羧甲淀粉钠、乳糖、微晶纤维素置高速剪切制粒机混匀，加黏合剂（2%HPMC乙醇溶液）制软材，锥形湿法整粒机5mm筛网制湿粒，管道输送至流化床中干燥，送风温度50～72℃，物料温度55～65℃，水份含量≤5%收粒，锥形干法整粒机3mm筛网整粒，加薄荷液体香精、滑石粉、硬脂酸镁混匀压片。

2.2 黏合剂浓度、用量的优化

在开展黏合剂浓度以及用量的优化实验过程中，主要是选择硬度、外观以及脆碎度作为主要的考察对象，从中选取最为合适的条件，在影响因素中，主要包含以下几个方面，一是黏合剂浓度，二是黏合剂用量，三是乙醇浓度，四是液体香精的用量，在上述四个影响因素中，取其中的三个作为不同的水平，参照相应的硬度、外观以及分散均匀度作为考察指标，选用L9（34）正交试验表安排试验，目的是发现因素间的相互影响，找出各因子间的最佳配比，以改善片剂的综合质量水平。

2.3 分散片制备工艺优化

2.3.1 原料粒度的优化

微细颗粒自身的溶解度会进一步加快，而饱和溶解度会随之提高，因此具有较强的附着性，在胃肠道壁吸收的过程中，其吸收率也会随之提高，在分散片与水相遇以后，可以迅速的崩解，由此产生分散体，因此在制备药物以前大多都先采用微粉化的处理方式，本文中主要选择的手段是将原材料进行粉碎，然后在100目下过筛的手段。

2.3.2 颗粒水分控制的优化

颗粒水分过高会造成黏冲，而水分过低又会造成裂片，影响片剂的外观质量。试验控制水分含量在5%左右。

2.3.3 润滑剂用量优化

适量润滑剂能够有效解决黏冲问题，润滑剂过少，会导致润滑剂不能完全覆盖颗粒表面，造成压片黏冲；润滑剂过多会造成裂片，影响片剂外观质量。本试验润滑剂总量约3%。

2.4 质量考察

经优化的处方工艺进行三批生产，按2010版药典进行含量、溶出度（6片药丸平均累积溶出度）、分散均匀度及外观各指标检测，并与市售产品（批号20100601）进行对比研究。相比市售产品，本工艺产品溶出速度略快，但无显著差异，但分散均匀度明显较快。

2.5 加速试验考察

按铝塑复合膜包装，成品在（40±2）℃、相对湿度（RH）75%±5%环境下放置6个月，作稳定性考察，测定指标包括含量、溶出度、分散均匀度、总杂峰总面积、外观等，考察结果表明药物试验时间内各项指标无明显变化，证明产品稳定，适合工业化生产。

3 讨论

在常见的分散片制备过程中，主要是采用槽形混合机对湿粒进行制备，然后通过流化床以及烘箱对其进行干燥处理，以实现一步制粒的效果。在制粒的过程中具有相对均匀的特点，并且颗粒也十分结实，具有良好的流动性。但是不足之处在于分散片的均匀性不能得到有效的控制，所以需要对相关的制备工艺进行优化，在新的制备工艺中，应该从自身的特点出发，充分的考虑其质量。在新的制备工艺中，要将水分含量控制在5%以内，同时增加适当的润滑剂大约为3%，这种优化的工艺并不会增加或减少原有的处方，而是采用新的生产工艺，将湿法高速剪切以及流化床联用的工艺有机结合在一起，并且对黏合剂与固体物用量等情况进行有效的改良，从而获得理想的配合比，这样的处方才是最为优越的，能够促进片剂质量以及工艺水平的进一步提升。

在制备的过程中，经常会出现这样或那样的问题影响着质量，例如通常情况下，硬度和分散片的均匀度是成反比例关系的，在压力较小的情况下，硬度也会随之减小，如果表面具有较高的空隙率，那么就更容易让水分子进入其中，可以在短时间内进行崩解以及分散。如果压力过小，那么反而会出现松片以及裂片的现象，造成外观受到影响。

如果能够确保分散片的均匀度，那么应该尽量保持其硬度的要求，在试验过程中同时还发现，阿奇霉素所选用的原材料在特性上具有一定的特殊之处，就是具有黏滞的特点，在这种情况下，就造成不能正常的流动，那么极有可能发生黏冲的现象。所以在优化处方的过程中，应该对影响片剂硬度的因素进行全面综合性的考察，将黏合剂中的乙醇浓度进行合理的控制，这样才能保证不会因为液体香精用量的问题造成黏冲的影响。

上述的制备工艺满足质量方面的要求，能够进一步提高生产效率，并且在工艺的操作手段以及生产周期等方面均具有一定稳定优越性，所以是可以进一步推广的制备工艺。希望在本文的论述下，能够促进这项制备工艺的广泛应用。

参考文献

[1]高春林，蒋明海.阿奇霉素制剂研究进展[J].齐齐哈尔大学学报，2007，23（5）：14-18.

[2]王建波.阿奇霉素分散片的研制[J].齐鲁药事，2006，25（8）：497-499.