生命中的物理学

思羽/编译

生命中的物理学

思羽/编译

●从群聚的鸟儿到蜂拥的分子，物理学家们正在试图理解“活性物”——寻找我们所在的这个世界的基本理论。

首先，兹沃尼米尔·多吉克（Zvonimir Dogic）与他的学生们采用了微管（这是一种线状的蛋白质，构成了细胞内部的“细胞骨架”），将它们与驱动蛋白混合，驱动蛋白是一种马达蛋白，像铁轨上的火车一样沿着这些微管移动。接着，研究者让这种混合物液珠悬浮在油里，再提供上被人称为“三磷酸腺苷”（ATP）的分子燃料。

让研究团队惊讶又欣喜的是，这些分子自组织成了大尺度的图案，在每个液珠表面上旋转。一束束微管由蛋白质相连，按照多吉克的话来说，这些蛋白质在一起移动，“就像一个人在演唱会上玩人群冲浪。”多吉克是位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的布兰迪斯大学的一名物理学家。

在2012年发表的研究成果中，多吉克率领的研究团队用这些实验创造出了一种新型液态晶体。常见的液晶显示器内的分子是应对电场，被动地形成图案，多吉克研究出的合成物与此不一样，是主动地形成图案。它们驱动自身，从环境中取得能量——在这个实验中，是从ATP中获得能量。它们自发地组成图案，而这要归因于数以千计的单元自主移动的集体行为。

这些是物理学家们称为“活性物”的系统的特征，活性物在过去几年里成为了重要的研究主题。实例在自然界里大量存在，其中包括没有领头鸟却协调一致的鸟群，细胞内流动中形成结构的细胞骨架。实验室里越来越多地制造出这些系统：研究者合成出活性物，采用了生物学中的“积木”（譬如微管），也采用人工合成的组件，其中包括微米尺度的光敏感塑料“泳客”，当有人打开电灯时，它们就会组成结构。标题或摘要里出现了“活性物”三个字的同行评议论文已经从十年前的每年不到10篇增长到去年一年内的将近70篇，而且在2015年里，有好几场活性物主题的国际研讨会得以举行。

生命的秘密

研究者希望这些工作会引导他们得出关于活性物的完整且定量的理论。这样的理论会建构在物理学家们有着百年历史的统计力学理论基础上，统计力学能解释原子和分子的运动怎么引发热、温度和压力这些日常现象。但它也能更进一步，为一些仍然是谜团的生物进程（譬如细胞如何移动，如何生成并维持自身的外形，如何分裂）提供数学框架。“我们想要有一项力学和生命物质统计的理论，得出一些状况，可以与死亡微粒集做的研究进行比较。”斯里拉姆·拉马斯瓦米（Sriram Ramaswamy）说道，他是一名物理学家，也是位于印度海得拉巴的塔塔基础研究院下设的跨学科科学中心的主管。然而，可能要过上一段时间，这种希望才会得到满足。

实验者们目前仅仅开始在实验室里获得对活性物的控制。即使是这类研究最富热情的支持者，也承认迄今为止无人得出过一种能描述从细胞成分到鸟群的世间万物的活性物理论。即使这样的理论确实存在，主流生物学家们也远远还不能从中看到价值。对于生物学家来说，生命物质拥有活性这种想法“会是如此显而易见，从而没有包含太多信息。”乔纳松·霍华德（Jonathon Howard）说道，他是康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的一名分子生物物理学家。

但那并未阻止支持者们幻想各种应用，譬如自组装的人造组织、自泵动的微流体元件和新颖的仿生材料——尽管研究者承认，这些想法距离实现仍然遥不可及。“我认为，这个领域里要有所应用，还为时尚早，因为对于现实中会发生什么事，我们仍然有点儿震惊。”安德烈亚斯·鲍施（Andreas Bausch）说道，他是德国慕尼黑工业大学的一名物理学家，“但我认为这个领域里需要有人去做点尝试。”

一切都聚在一起

所有已知的生命形式都建立在自驱动的实体基础上，这些实体联接在一起创造出大规模结构和运动。假若这种事没有发生，有机体会受到局限，仅能使用更加缓慢的被动过程（比如分子扩散运动）来在细胞或组织内移动DNA和蛋白质，生命的许多复杂结构和功能也许永远不会进化。过去几十年里，生物学家和物理学家们一直在推测生命物质的一般原理，但是对细胞过程的研究已经把重心放在确定相关的众多分子上，而不是研究它们自组织的原理。结果，目前所知的活性物研究其实从上个世纪90年代中期才真正启动。

早期最具影响力的实验之中，有一项是斯坦尼斯拉斯·莱布勒（Stanislas Leibler）领导的研究团队完成的，莱布勒是一名生物物理学家，当时在新泽西州普林斯顿大学工作，目前在纽约州洛克菲勒大学工作。这个研究团队最早展示出复杂的、类似生命的结构可以由微管和一些蛋白质（提供ATP）自组织而成。大约在同个时候，陶马什·维切克（Tamás Vicsek）正在提出一种极具影响力的活性物模型，维切克是位于布达佩斯的罗兰大学的一名理论生物物理学家。在上世纪90年代早期，维切克试图解释鸟群、细菌菌落和细胞骨架成分的集群运动，感觉到现有的所有理论都用不上。“这不像平衡态统计力学，不是找本书，就能找到解决的做法。”巴黎居里研究所的物理学家让-弗朗索瓦·若阿尼（Jean-Francois Joanny）说道。

与之相反，维切克在德国物理学家维尔纳·海森堡于1928年开拓的一种磁性材料模型中发现了起点。海森堡想象每个原子是一块自由旋转的条状磁体，他发现当这些原子磁体之间的相互作用导致大多数原子排列成形时，大尺度的磁性随之出现。为了解释活性物，维切克把极小的磁体替换成可移动的“箭头”，代表一些微粒，这些微粒的速度与它们毗邻微粒的平均速度协同一致——虽然有一定量的随机差错。这就引向了现在被称为维切克集群模型的研究成果。他的模拟显示，当足够量的箭头容纳在一块足够小的空间里的时候，它们开始以某些模式移动，这些模式酷似令人感到熟悉的鸟群和鱼群的移动方式。

“我为之激动，”维切克回忆道，他在1995年发表的关于该模型的论文已经得到了3 500多次引用，“我当时沿着走廊来回走，告诉大家我已经设计出移动版的海森堡模型。”

有一位物理学家被这个想法吸引，他名叫约翰·托纳（John Toner），在1994年听到维切克发表的相关演讲。托纳如今在位于尤金的俄勒冈大学任教，认识到维切克的集群箭头理论可以作为连续流体模型来处理。他采用了流体力学的标准方程式，这些方程式描述了各种流体的流动，从茶壶到海洋，无所不包。他修改了这些方程式，解释了这些单个微粒如何使用能量。托纳的流体模型和维切克的离散微粒模型对范围甚广的各种现象给出了基本上相同的预测结果，开创了一个活性物模拟的小行当。

只是存在着一个问题。法国里昂高等师范学校的物理学家德尼·巴尔托洛（Denis Bartolo）说，尽管模拟的数量突飞猛进，“定量实验的数量始终没变，差不多等于零。”实际研究也具有挑战性：没人能期望用一万只真正的鸟或一万条真正的鱼做控制性实验。在微观尺度，很少有科学家既熟悉必要的理论研究（大多发表在物理学期刊上），同时又具备提纯细胞成分所需的生物学实验技术。

实践的魔力

一直到21世纪头十年后期，理论和实验研究才开始整合。鲍施领导了最早的一次精确定量实验。他和同事把肌动蛋白（一种形成了复杂细胞的大多数细胞骨架的丝状结构）与肌球蛋白（一种分子马达，能在肌动蛋白上“行走”，促使肌肉收缩）混合。研究者添加了肌球蛋白的天然燃料ATP，接着把混合物放在载玻片上，在显微镜下进行观察。“我们没有做任何事；我们只是添加了一些东西。”鲍施说道。在低浓度下，肌动蛋白微丝会游来游去，没有能够识别的秩序。但是在更高的密度下，它们会组成颤动的集群、漩涡和索状结构。鲍施与同事们立刻识别出维切克和其他人预测过的那种相移，并予以量化。他们在2010年发表的论文帮助开启了活性物实验研究这块新领域。

在随后的研究之中，多吉克发表于2012年的微管实验使用了另一种能“行走”的蛋白质——驱动蛋白。结果获得的模式图形比鲍施见到的要复杂得多，动态得多：流动的微管看上去像移动中的指纹涡。多吉克与他的研究团队也注意到，这种流动的有序阵形偶尔会溃散，产生“瑕疵”：这些模式图形中的不连续之处酷似北极和南极会聚于一点的经线。这些“瑕疵”是动态变化的，像自驱动的微粒一样四处移动。

当时没有理论能解释这种行为。但是在2014年，多吉克与鲍施、纽约州雪城大学物理学家克里斯蒂娜·马尔凯蒂（Cristina Marchetti）携手合作，通过“瑕疵”的移动，而不是单个晶体元素的移动来解释活性液晶在球形囊上旋转的行为。不止如此，这支研究团队发现，可以通过调整球形囊的直径和表面张力来调节“瑕疵”的移动，间接表明有一种可行的办法可以控制活性晶体。

多吉克和他的学生如今正试图让别人大吃一惊。通过研究限制在小型的、甜甜圈外形的容器里的微管和蛋白质的自然流动，他们希望为一种自泵动、能够让分子在微流体元件里移动（类似于那些在实验生物学、医学和工业上用得越来越普遍的元件）的流体打下基础。活性物“改变了我们对材料的用处的想法。”多吉克说。

但任何工业化应用都必须要克服至少一个重大障碍。目前活性物实验中使用的生物材料价格昂贵，提纯要耗费大量时间——多吉克用到的微管来自于奶牛大脑，鲍施使用来自于兔子肌肉的肌动蛋白——它们在实验室里只持续很短的存活期。鲍施说，在研究者找到一种廉价、健壮、现成的活性物材料来源之前，商业应用是不太可能的。

合成活性物材料方面取得的进步也许指出了前进的道路。2013年，纽约大学物理学家保罗·蔡金（Paul Chaikin）和同事们描述了在球形聚合物内部制造赤铁矿微粒的做法，赤铁矿是一种氧化铁矿物。当科学家们把这些“泳客”放进双氧水中，暴露在蓝光下，化学反应引起微粒自发移动，时而聚在一起，时而散开，就像鸡尾酒派对上的一群群宾客。

在2013年，巴尔托洛与同事报告了用更简单的导电性流体里的塑料小球实现大尺度流动。当研究者开启电场，塑料小球开始向随机方向旋转。在足够高的密度下，毗邻小球之间的相互作用导致它们向同个方向主动成群翻滚。

然而，和那些通过40亿年进化在细胞中生成的物质相比，这类实验室制造出的材料仍旧很原始。多吉克注意到，他使用的驱动蛋白在把能量转化成运动方面比任何人类制造的马达蛋白都更富效率。巴尔托洛也很快劝阻了短期内收获回报这样的言论。“我没有着眼于某个特定的应用。”他在谈论那些旋转的塑料小球。

可能的应用先搁置一旁，活性物让科学家们为之激动，是因为它如此像人类所知的最为复杂的自组织系统：活的有机体。在2011年，多吉克与同事报告说，微管束一端固定于载玻片上的气囊，以一致的节奏搏动，波一样的图形怪异地让人联想起类似头发的纤毛和鞭毛，有些细胞的表面会突起这两种东西。在他于2012年发表的论文中，多吉克注意到他做出的微管流和细胞质流之间有着惊人的相似性，在细胞质流这个过程中，细胞骨架的丝状结构联手把细胞的内容物搅来搅去，就像“一台巨大的洗衣机。”他说道。

实验室准备的活性物和生物之间的相似可以说是不可思议的，马萨诸塞大学阿默斯特分校的物理学家詹妮弗·罗斯（Jennifer Ross）赞同道。她演讲时展示了微管-驱动蛋白球形系统的视频，并询问在场听众认不认为自己看到的是真正的细胞。“只要我把这些视频特地拿给细胞生物学家们看，他们总是会被骗到。”她说。

但有些东西看起来像活的有机体，表现也像活的有机体，却没有遵循相同的规则，霍华德提醒道。他指出，多吉克的团队用大量蛋白质创造出一些外表和行为都非常像纤毛或鞭毛的东西——但实际上也许行为方式大相径庭。“有一些潜在的力学知识，但那是相当抽象的。”他说道。

这是否足够？

为了查明活性物理论是否能揭开生物学机制，哈佛大学的一位生物物理学家丹尼尔·内德勒曼（Daniel Needleman）研究了纺锤体：一种基于微管、能控制细胞分裂时染色体分离的结构。早先的理论和实验暗示，短距离的微管-驱动蛋白相互作用自身就足以生成纺锤体一样的结构，他想要测试这种想法。他首先使用尖端显微镜检查了来自青蛙卵细胞的提取物，确定微管密度、方向、应力在纺锤体形成时的量值。“这其实一点也不清楚，直到丹尼尔取得进展，清楚你可以测量这些值。”霍华德说。

内德勒曼接着将他测量到的结果与活性物如何自组织的模型融合。在2014年，他和位于德国德累斯顿的马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的一位生物学家扬·布吕盖斯（Jan Brugués）一起提出，与理论一致，他们观察到的近距离微管之间的相互作用足以生成纺锤体，并保持其稳定。“人们争辩说，你需要更复杂的过程，”内德勒曼说，“但事实上，我们可以对纺锤体了解这么多，又没有借助任何复杂过程，这表明复杂过程是肯定不必要的。”

其他人正在使用从活性物得出的想法，探索在组织生长、伤口愈合和肿瘤扩散之类的过程中，多大数量的细胞会组织起来。包括马尔凯蒂、若阿尼和位于德累斯顿的马克斯·普朗克复杂系统物理研究所的弗兰克·于利歇尔（Frank Jülicher）在内的理论家们已经为组织和肿瘤建立了模型，认为它们是通过短距离内细胞间相互作用——而不是化学信号——形成自组织的流动细胞。实验者正在测试这些想法，比如说通过显示活性物理论能帮助描述出发育中的果蝇翅膀中的细胞结构。

一些生物学家希望，这类研究会揭示出控制细胞如何分裂、成形或移动的基本原理。“就像达尔文出现前的林奈分类法。”马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所的生物学家托尼·希曼（Tony Hyman）说，“我们已经有了所有分子，就像他们有了所有那些物种，我们需要把一些类型的秩序、一些类型的理性放到幕后。”希曼认为，活性物能提供那种理性。

但就算是热衷人士也承认，主流生物学家也许需要被说服。“我们一开始有许多论文被退回。”希曼说——部分原因是论文稿子里大量用到了数学，使论文难以寻找到评议人。即使“活性物”这个术语也可能阻碍交流，霍华德补充说，“这有点像物理学词汇。”

然而，霍华德和希曼希望不同领域间越来越多的融合会有助于接受的过程。希曼说，在生物学家之中，“我认为新一代生物学家会从一开始就接受物理学方面的训练。”德累斯顿工业大学的生物物理学家斯特凡·格里尔（Stephan Grill）补充说，因为活性物方面的进展要求科学家能站在物理学和生物学的前沿。“能给人回报的金罐在物理学和生物学的交界处，”他说，“但你得要把两个领域推出各自的极限。”

[资料来源：Nature][责任编辑：彦隐]