氧化还原状态与非折叠蛋白的研究进展

华东师范大学体育与健康学院 上海　200241

金海秀

Jin Haixiu



氧化还原状态与非折叠蛋白的研究进展

内质网(Endoplasmic reticulum，ER)是一个具有分泌功能的特别内膜系统，当内质网的稳态遭到破坏时，一系列的内质网应激(ER stress，ERs)就会发生，并且将这种ERs信号传递至细胞质和细胞核，从而重新建立内质网的稳态，这个以ER为中心的信号传递系统叫做非折叠蛋白反应(Unfolded protein response，UPR)。如果内质网不能够重新建立稳态，那么这个信号系统就会传递死亡信号，从而造成细胞死亡[1]。本文在总结Rodex与UPR之间的关联机制的基础上进行总结，为内质网稳态的建立提供新的思路。

1内质网稳态与蛋白质二硫键

蛋白质的合成与加工过程主要是在ER中进行的，而蛋白质半胱氨酸残基侧链之间的共价二硫键的形成是蛋白质多肽链三级结构获得的标志。蛋白质二硫键的形成由二硫键异构酶进行催化氧化折叠而成，这个过程也必需有电子受体，在内质网中O2和H2O2是氧化折叠的主要受体。O2作为电子受体支持氧化折叠过程中，二硫键的产生是被氧化酶催化得到[2]。 二硫键的氧化途径对于蛋白质的加工很重要，而二硫键的还原途径对于识别不正确引入的二硫键和ER蛋白质的降解效率也很重要，其中谷胱甘肽中的谷胱甘肽二硫键对于二硫键的还原十分重要[3]。因此一个稳定的ER环境是以氧化还原状态处于动态平衡为标志的。

早期发现，还原剂可以诱导葡萄糖调节的UPR靶基因，阻止蛋白质二硫键的形成。现在科研也可以导致ER应激。另外硝化压力与ROS产生ER应激的机制有相同之处，均是将使得作用，也可以损害蛋白质二硫键的形成从而激活UPR。在还原状态下使得ER应激的机制主要是损害了二硫键的形成和随后的蛋白质折叠，但是关于超氧化状态下影响ER产生应激的机制仍然不清楚。接下来就氧化还原状态与Ca2+离子之间的机制进行探讨。

2氧化还原状态与Ca2+离子

Ca2+离子通过ATP依赖性的Ca2+泵内流进入ER，而ATP依赖性的Ca泵属于肌质网钙转运ATP酶，通过来兴奋性Ca离子通道外流出ER，兴奋性Ca2+离子通道来源于肌糖1,4,5-三羟甲基氨基甲烷磷酸盐受体。研究发现不同的激活UPR刺激物，例如不饱和脂肪酸，DTT，细胞因子，ER中错误折叠的蛋白质，会导致ER中Ca的损失。这个现象发生的机制是UPR刺激物抑制了Ca2+的释放通道SERCA，而SERCA活性的降低会导致脂质代谢异常，糖饥饿，或者炎症介质反应，这些反应是ER中起到毒性作用。同样的，改变兴奋性Ca2+通道使得Ca2+从ER中被动性向外流出也是ER应激的一个标志。Ca2+泵和Ca2+离子通道均受Redox的影响，ROS可以使得SERCA半胱氨酸残基674发生磺化从而抑制钙泵的活性，氮的氧化物则可以使Cys674谷胱甘肽化从而激活SERCA。但是当加入亚剂量的钙离子通道的拮抗剂时，可以增加ER 中钙离子的释放。因此，ROS可以引起ER中Ca2+的清除进而损害Ca依赖的ER伴侣，从而产生ER应激。而另一个关于Ca2+与Redox状态及其与ER应激有着一定关系的实验是：短时间将Ca2+从ER中清除可以造成SERCA抑制或者Ca2+通道激活，最终导致了ER中的还原状态。尽管这个机制尚不清楚，但是ER中Ca2+的水平与长期的ERs之间有着一定的关系。

3UPR与二硫键异构酶

UPR通路中有三个感受器，分别是ATF6，IRE1，PERK。BiP结合于三个感受器的失活部位，当ER中非折叠蛋白量增多的时，BiP就会被抑制，使得UPR感受器ATF6，IRE1，PERK被激活。UPR感受器也可以直接感受非折叠蛋白的量从而激活UPR。研究发现，内质网腔中的UPR感受器的氧化还原调节主要是被PDIs调节的。当处于非ER应激状态时，ATF6是以二硫键单，多聚体的形式存在，这主要依赖于ER腔部位的氨基酸残基467和618。当处于ER应激状态时，ATF6中的二硫键裂解，还原的单个ATF6从细胞器中释放。因此PDIA5对于ATF6的还原是必须的但不足以使得BiP从ATF6上分离。以上便是关于对UPR的Redox机制。

参考文献：

[1]Tabas, I. and Ron, D. (2011). Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress[J]. Nat. Cell Biol. 13, 184-190.

[2]Ramming, T. and Appenzeller-Herzog, C. (2013). Destroy and exploit: catalyzed removal of hydroperoxides from the endoplasmic reticulum. Int[J]. Cell Biol.2013, 180906.

[3]Kojer, K. and Riemer, J. (2014). Balancing oxidative protein folding: The influences of reducing pathways on disulfide bond formation[J]. Biochim. Biophys.Acta 1844, 1383-1390.

Research Progress of Redox and Unfolded Protein Response

华东师范大学体育与健康学院 上海200241

金海秀

Jin Haixiu

摘要：在许多生理过程中，细胞内的氧化还原状态(Redox)与非折叠蛋白反应(Unfolded protein response UPR)对于细胞的生存和死亡有着重要的意义。本文探讨了UPR的氧化还原机制，其中包括蛋白质二硫键异构酶与ER应激的直接相互作用，Redox与钙离子外流，细胞的氧化还原能力与UPR信号通路。

关键词：内质网应激，非折叠蛋白，二硫键异构酶

Abstract:In many physiological processes, the intracellular redox state (Redox) and the unfolded protein response (UPR) are of great significance for the survival and death of cells. This paper discusses the redox mechanism of UPR, including direct interaction between protein disulfide isomerase and ER stress, redox and calcium outflow, cellular redox ability and UPR signaling pathway.

Key words:endoplasmic reticulum stress; unfolded protein; disulfide isomerase

doi:10.3969/ j.issn.1005-0256.2016.05.059

中图分类号：

文献标识码：A

文章编号：1005-0256(2016)05-0132-2

作者简介：金海秀(1990-)，女，河南南阳人，硕士研究生在读，研究方向：运动生物化学。

School of Sports and Health, East China Normal University, Shanghai 200241, China.