甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗治疗脑膜转移癌疗效观察

李 琦 徐玉秀 邢海霞

河南驻马店市中心医院肿瘤二科 驻马店 463000



·用药与体验·

甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗治疗脑膜转移癌疗效观察

目的 观察甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗及单纯全脑放疗治疗脑膜转移癌(CM)疗效及不良反应。方法 76例确诊的脑膜转移癌患者随机分试验组采用甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗，对照组采用单纯全脑放疗，评价疗效及不良反应。结果 试验组疾病控制率(DCR)65.7%，明显高于对照组39.4%，差异有统计学意义(P<0.05)。中位PFS、中位OS试验组均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。甲氨喋呤鞘内注射联合全脑放疗与单纯全脑放疗可明显提高患者生活质量，未增加放疗不良反应。结论 甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗治疗脑膜转移癌较单纯全脑放疗可明显提高疗效、无进展生存期及总生存期，明显提高患者生存质量，未增加放疗不良反应。

脑膜转移癌；鞘内化疗；全脑放疗

脑膜转移(carcinomatous meningitis，CM)是中枢神经系统转移瘤的少见类型，发病率为5%～8%[1-2]，文献报道未治疗中位生存期1～1.5个月。治疗后中位生存期4～6月，1 a生存率<10%。我们对76例患者行随机对照研究，实验组行甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗治疗，对照组行全脑放疗，比较其疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2008-06—2014-06驻马店市中心医院肿瘤科及放疗科住院病人76例经病理及头颅MRI确诊脑膜转移癌患者，KPS>70，预计生存期≥6个月，男52例，女24例，年龄43～80岁。所有患者随机分组，试验组甲氨喋呤鞘内注射+全脑放疗；对照组单纯全脑放疗。所有患者均经病理确诊，治疗前行肺部、上腹部、下腹部CT，骨扫描、颅脑MRI明确分期。试验组男25例，女13例；平均年龄(65.8±10.6)岁；非小细胞肺癌17例，食管癌 6例，乳腺癌10例，鼻咽癌3例；KPS评分(77.2±14.4)分。对照组男27例，女11例；平均年龄(63.6±11.9)岁；非小细胞肺癌15例，食管癌 5例，乳腺癌14例，鼻咽癌2例；高血压16例，糖尿病3例，冠状动脉粥样硬化4例，前列腺增生1例；高血压13例，糖尿病5例，冠状动脉粥样硬化2例，前列腺增生3例；KPS评分(78.6±10.8)分。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2 治疗方法 试验组：甲氨喋呤鞘内注射10 mg/(次·周)，共3次，同时予地塞米松10 mg鞘内注射+全脑放疗：6 MV X线全脑等中心外照射，全脑两野，下界平1～2颈椎下缘，上界、前界和后界落空1～2 cm，铅挡保护眼睛，DT 36 Gy 2 Gy/18 f/3～4周后酌情补量10～16 Gy 2 Gy/5～8 f/1～2周。对照组：仅予全脑放疗，方案同前。治疗前查血常规、肝肾功能电解质、血糖、血凝五项、心电图。化疗期间每周查血常规，肝肾功能、电解质1～2周/次。随访7～33个月，中位随访时间17个月。

1．3 疗效评价 依据相关文献进行评估，缓解：临床症状减轻，增加MR示病灶减少，脑脊液癌细胞数减少≥50%；稳定：临床症状未加重，增加MR检查病灶未增多，脑积液癌细胞减少<50%；进展：临床症状加重，增强MR病灶增多，脑积液癌细胞增多>25%[3-4]。主要终点指标：无进展生存期PFS，总生存期OS。

1．4 毒性反应评价 根据美国国立肿瘤研究院通用毒性分级标准(CTC)2.0版评价。

1．5 生活质量(QOL) 采有KPS评分，KPS提高≥20分为明显改善，≥10分为明显，增加或减少不足10分为稳定，下降≥10分为降低。

2 结果

2．1 2组近期疗效比较 见表1。

表1 2组近期疗效比较 [n(%)]

注：组间比较，P=0.042

2．2 2组远期疗效比较 见表2。

表2 2组远期疗效比较

2．3 2组不良反应比较 2组肝肾功能异常发生率均较低且多为轻中度，实验组3例，对照组1例，均为轻度。其他不良反应见表3。

表3 2组不良反应比较 (n)

2．4 2组治疗后生活质量比较 见表4。

表4 2组治疗后生活质量比较 [n(%)]

注：组间比较，P=0.008

3 讨论

脑膜转移癌发病率较低，占全身癌转移患者的5%～8%，常见的原发病包括肺癌、乳腺癌、胃癌，恶性黑色素瘤有强烈的脑膜转移倾向[5]脑膜转移癌是指原发灶的肿瘤细胞转移并弥漫浸润软脑膜、蛛网膜下腔引起的脑组织、脑神经和脊髓损害，因其临床表现没有特异性，早期诊断困难，目前诊断通常采用以标准：(1)明确的恶性肿瘤病史及诊治经过；(2)新近出现神经系统临床症状和体征；(3)典型的CT及MRI等影像学表现；(4)脑积液(CSF)细胞学检查癌细胞。(1)、(2)项加上(3)或(4)项可确诊。CSF细胞学检查发现癌细胞是诊断脑转移金标准，连续3次以上CSF细胞学检查的阳性率为85%[6]。

由于存在血脑屏障，大分子抗肿瘤药物难以在中枢神经系统中达到有效的药物浓度，鞘内化疗已被广泛应用，并且对提高患者生存期有一定作用，其中不良反应为化疗药物引起蛛网膜炎，研究显示CM患者给予鞘内化疗或侧脑室化疗可延长患者生存期[6]，然而近年研究发现广泛脑膜转移后，血脑屏障打开，化疗药物可透过血脑屏障到达脑内[7]。

全脑放疗是治疗CM的主要方式之一，全脑放疗可迅速减少实体瘤病灶，有助于脑脊液循环恢复，缓解中枢神经系统症状体征[11]，但不能治疗整个蛛网膜下腔的肿瘤，全脑全脊髓放疗易出现严重骨髓抑制并有较高的病死率。常规的大分子抗肿瘤药物由于血脑屏障的存在，在中枢神经系统很难达到有效的抑制或杀伤肿瘤细胞的药物浓度，因此对于CM患者通常采用鞘内化疗，MTX鞘内化疗在脑积液中有较高的浓度，对脑脊液循环中的癌细胞有强大的杀伤作用；高浓度MTX和脑膜充分接触发挥渗透作用，对脑膜及蛛网膜上<3 mm的种植性转移灶有较好的疗效，二者联合可起到互补及增效作用。

我们研究结果显示脑膜转移癌全脑放疗+甲氨喋呤鞘内注射较单纯全脑放疗有更好的近期疗效，联合治疗组DCR25(65.7%)，单纯放疗组DCR15(39.4%)，差异有统计学意义(P=0.042)。联合治疗可提高患者生活质量，联合治疗组生活质量明显改善+明显28(73.6%) ，单纯放疗组16(42.1%) ，差异有统计学意义(P=0.008)。生存期比较联合治疗组中位PFS6.3(95%CI4.0～9.2)，单纯放疗组3.1(95%CI2.0～5.2) ；中位0S 联合治疗组10.1(95%CI5.1～14.4) ，单纯放疗组6.395%CI(4.3～10.2) ，联合治疗组优于单纯放疗组。2组不良反应比较在血液毒性、肝肾功能异常及蛛网膜炎发生率均无明显差异。本组试验全脑放疗+甲氨喋呤鞘内注射未增加蛛网膜炎发生率，我们认为与同时予地塞米松鞘内注射预防有关。

总之，本研究显示氨喋呤鞘内注射+全脑放疗治疗脑膜转移癌较单纯全脑放疗可提高近期疗效、无进展生存期及总生存期，明显提高患者生活质量，未增加放疗不良反应，但因例数有限尚需进一步临床验证。

[1] 宋孚霞，于国平．脑膜癌病的研究[J]．医学综述，2006，12(17)：1 052-1 053．

[2] Cserni G，Vago T，ToroK N，et al．Carcinomatous meningitis[J]．Lege Artis Med，2007，17(10)：688-693．

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[4] Croaaman SA，Finkelstein DM，Ruckdeschel JC，et al．Randomized prospective comparison of intraventricular methotrexate and thiotepa in patients with previously untreated neoplastic meningitis．Eastern Cooperative Oncology[J]．Clin Oncol，1993，11(3)：561-569．

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[6] 伊帅，王平，庞青松．脑膜转移癌诊疗现状[J]．国际肿瘤学杂志，2010，37(5)：365-368．

[7] Tadepalli S，Coleman T，Hacket LA，et al．Carcinomatous meningitis：the natural history of successfully treated metastatic bladder cancer[J]．Case Rep Oncol，2011，4(2)：406-412．

(收稿2016-01-18)

李 琦 徐玉秀 邢海霞

河南驻马店市中心医院肿瘤二科 驻马店 463000

R739.41

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1673-5110(2016)20-0113-02