运动与杜氏型肌营养不良症

张翔 叶梅聆 孔梅(曲阜师范大学体育科学学院 山东曲阜 273165)



运动与杜氏型肌营养不良症

张翔 叶梅聆 孔梅
(曲阜师范大学体育科学学院 山东曲阜 273165)

摘 要:肌营养不良症是原发于骨骼肌的一种常见遗传疾病,表现为进行性的肌肉萎缩和肌无力。尽管这类疾病的发病机理和症状各异,但几乎所有的肌营养不良症都表现出一定程度的运动不耐受(Exercise intolerance)。杜氏型肌营养不良(DMD)是最常见的肌营养不良症类型,该文从杜氏型肌营养不良入手,对肌肉疾病与运动能力的关系、杜氏型肌营养不良运动不耐受的生理基础进行探讨,这对研究肌营养不良症和肌肉萎缩疾病具有重要意义。

关键词:运动 杜氏型肌营养不良症 抗肌萎缩蛋白 运动不耐受

DMD是由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的一类肌肉疾病。抗肌萎缩蛋白(dystrophin)是骨骼肌肌细胞膜上的一种重要的跨膜蛋白,是联系细胞内骨架蛋白和细胞外基质的桥梁,抗肌萎缩蛋白的缺失将导致肌膜的完整性破坏,细胞外Ca2+内流增加,细胞信号转导障碍。

1 DMD的临床特征

DMD是原发于骨骼肌的一种常见遗传疾病,表现为进行性的肌肉萎缩和肌无力。由于发病时间、严重程度以及组织特异性等多种因素的影响,肌营养不良症临床分型超过30多种,可发生于人生的各个年龄阶段。许多肌营养不良症分型具有致死性,在患者学龄前期表现出进行性的肌肉无力,成年后不久就可能导致死亡。肌营养不良症是由于参与肌肉功能的基因发生突变引起,包括细胞骨架蛋白、膜修复蛋白、细胞外基质蛋白、肌动蛋白以及核纤层蛋白。尽管肌营养不良病可能存在多变性,但肌肉力量和运动能力(尤其是运动不耐受)的下降往往是这类疾病发病的首要症状。

DMD多发于患者儿童时期,尤其是5岁之前。发病初期患者因骨骼肌进行性退化出现肌肉无力或肌肉萎缩,致使行走困难,并难以维持站立姿势。在此阶段,患者的移动将依靠上肢带动躯体保持直立姿势,而不是依靠背部和下肢肌肉支撑。DMD患者另一个临床表现为小腿肌肉假性肥大,由于肌肉炎症和脂肪浸润进而导致肌肉萎缩。此时,患者体内血清存在横纹肌特异性胞质酶,提示骨骼肌肌膜完整性遭到破坏。到了青春期,患者基本丧失行走能力,成年后病变累及心脏等其他脏器,进而导致死亡。

2 DMD的发病机理

抗肌萎缩蛋白的缺失导致肌肉萎缩的分子机制和细胞过程,一直是杜氏型肌营养不良领域研究的重点。由于抗肌萎缩蛋白结构的复杂性以及与其他蛋白之间的相互作用,导致抗肌萎缩蛋白的缺失会从各个方面影响肌肉功能,致使疾病发生。

抗肌萎缩蛋白是骨骼肌肌细胞膜上的一种重要的跨膜蛋白,是联系细胞内骨架蛋白和细胞外基质的桥梁,研究认为其在肌节和细胞外基质之间的张力传递过程(特别是横向张力传递)中发挥核心作用,并且通过缓冲肌肉收缩产生的张力起到维持肌膜完整性的作用。血清肌酸激酶和其他细胞内肌酶的升高是杜氏型肌营养不良的主要标志。此外,相关研究显示,运动后骨骼肌内抗肌萎缩蛋白的缺失与骨骼肌膜渗透性增加有关。针对肌营养不良病的有效治疗可提高肌肉功能,降低血清肌酸激酶水平,恢复肌膜完整性。然而,肌膜的破坏导致肌肉萎缩的机制仍有待完善。

DMD研究的另一个重点是细胞外Ca2+内流的影响。当前研究显示,正常骨骼肌与肌营养不良肌肉内的Ca2+变化存在明显不同。普遍认为,DMD存在钙激活信号通路紊乱的现象,包括钙激活蛋白酶、钙调节蛋白、钙调磷酸酶以及线粒体渗透性转换的变化。此外,研究发现任一信号通路的改变都将影响DMD的发病进程,说明信号通路与肌营养不良病的发病进程密切相关。

3 DMD的运动不耐受

运动不耐受是DMD的标志之一。当前,随着科学技术水平的进步,人们依靠现代医学和分子生物学,使用遗传筛查手段检测DMD。然而,运动不耐受与Gowers征仍是DMD筛查的首选指标。运动是一个复杂的生理过程,需要依赖多种器官系统共同参与。尽管大多数关于DMD的研究集中于骨骼肌,但是其他组织也显示出明显的生理机能障碍,这都导致了机体的运动不耐受。

研究人员通过建立DMD小鼠模型,发现骨骼肌机能障碍在DMD研究中仍然占据首要地位。抗肌萎缩蛋白作为肌节和细胞外基质连接的关键结构,其缺失会破坏肌膜的完整性,进一步导致或加剧患者肌肉无力和运动不耐受的发生。相关研究表明,骨骼肌内抗肌萎缩蛋白表达的增加,可恢复肌肉功能,降低组织病理学缺陷,增加机体运动机能。但是抗肌萎缩蛋白缺失导致DMD运动不耐受的机制仍在研究之中。

研究发现,与正常肌肉相比,抗肌萎缩蛋白缺失骨骼肌的肌膜更易受到机械牵拉造成损伤。其中,离心收缩对抗肌萎缩蛋白缺失骨骼肌的损伤更大,使膜的渗透性增加,降低肌肉收缩功能。此外,依据DMD的渐进性特性和组织学诊断,显示肌肉组织逐渐萎缩、纤维化,并最终被炎症和脂肪组织浸润所取代,这一系列变化进一步加剧了肌肉无力和运动不耐受。

尽管DMD的早期阶段,坏死的骨骼肌逐渐被增殖、分化的肌卫星细胞取代,显示出一定程度的肌肉再生,但是随后肌卫星细胞增殖、分化的能力逐渐减弱,最终导致肌肉渐进性萎缩。

4 运动介入治疗DMD

与正常机体相比,DMD患者运动后血清出现肌肉蛋白以及膜通透性增加,表明DMD肌肉更易受到运动诱导的损伤。尽管运动对肌营养不良肌肉造成损害,但仍有证据表明,进行适宜的运动有益于DMD患者的健康。

抗阻训练易对肌肉造成损害,尤其是抗肌萎缩蛋白缺失的肌肉。然而,研究人员通过将DMD与抗阻训练相结合,发现适宜的抗阻训练有助于增加DMD和神经肌肉疾病患者的肌肉力量,表明抗阻训练有益于神经肌肉疾病患者的康复,但是运动强度要适度,避免过度训练。

此外,通过减少DMD患者的最大摄氧量,有助于改善机体运动不耐受。适宜的行走可改善渐进性神经肌肉疾病患者的病情以及运动耐受力,降低运动后疲劳。这一发现,已经在抗肌萎缩蛋白缺失小鼠的实验中得到证实。DMD患者进行有氧运动出现有利生理变化的机制仍尚未明确,但可以确定的是,由于Ⅰ型氧化肌纤维的比例增加,降低了运动后疲劳。未来的研究重点将侧重如何有效评估DMD患者的肌肉力量及运动处方的制定。

5 结语

运动是一个复杂的生理过程,需要依赖多种器官系统共同参与。DMD通过损害骨骼肌等其他器官组织功能,进而导致运动不耐受。研究表明,适宜的运动训练有助于增强患者的肌肉力量,降低运动后疲劳的发生。未来,在加深研究DMD发病机制的基础上,研究制定新的治疗方法与运动处方,以增强DMD患者的运动机能,降低运动不耐受,最终达到降低该类疾病死亡率的目的。

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DOI:10.16655/j.cnki.2095-2813.2016.05.050

中图分类号:G8

文献标识码:A

文章编号:2095-2813(2016)02(b)-0050-02