加味柴平汤对HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究

叶峥嵘+杜卫星+吴琳

[摘要]为观察在“大辨证理论”指导下结合“攻下排毒”和“中药现代药理研究”认识组合而成的加味柴平汤治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床效果，选择119例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，随机分为治疗组69例，对照组50例。治疗组采用加味柴平汤治疗（每日1剂分2次口服，每周服用6剂），对照组采用拉米夫定治疗（每次100 mg，每日1次），共用药48周。2组患者分别在治疗12，24，36，48周进行肝功能、血清HBV-DNA和临床症状的观察，并对停药后24和48周的患者进行ALT和血清HBV-DNA的随访。治疗组在24周总有效率与对照组比较无统计学差异，但在12，36，48周总有效率高于对照组（P<0.05）；在12，36，48周改善肝功能方面优于对照组（P<0.01或P<0.05），但在24周改善ALT方面与对照组比较无统计学差异；在12周改善血清HBV-DNA方面明显低于对照组（P<0.01），但在24，36，48周改善血清HBV-DNA方面与对照组比较无统计学差异；在12，24，36周HBV-DNA阴转率低于对照组（P<0.01或P<0.05），但在48周HBV-DNA阴转率与对照组比较无统计学差异；在12周和24周改善疲乏、纳差、腹胀和胁痛优于对照组（P<0.01或P<0.05），但在36周和48周改善疲乏和胁痛方面与对照组比较无统计学差异；患者的ALT在停药后24和48周异常率明显低于对照组（P<0.01），血清HBV-DNA定量异常率在停药后24周与对照组比较无统计学差异，但在48周则低于对照组（P<0.05）。加味柴平汤长期用药与间歇用药相结合对HBeAg阴性慢性乙型肝炎具有较好的临床疗效，应进一步在辨病施治与辨证论治相结合指导下优化和完善其处方组成，并开展其对肝纤维化和生存质量影响的临床研究。

[关键词]大辨证理论； 加味柴平汤； HBeAg阴性慢性乙型肝炎； 临床疗效

[Abstract]To observe the clinical efficacy of modified Chaiping decoction for HBeAg-negative chronic hepatitis B under DaBianZheng theory（syndrome differentiation theory） guidance with understanding of purgative detoxing and modern pharmacology research of traditional Chinese medicine. The patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B（n=119） were randomly divided into treatment group（n=69） and control group（n=50）. The patients in treatment group were treated with the modified Chaiping decoction（6 doses per week， one dose every day in two times by oral administration）， and the patients in control group were treated with lamivudine（LAM） （100 mg/time， once a day）. All of patients were treated for 48 weeks. The liver functions， levels of DNA of hepatitis B virus （HBV-DNA） and clinical symptoms were observed at weeks 12， 24， 36 and 48 in both groups. The levels of ALT and HBV-DNA in serum were also observed 24 weeks and 48 weeks after treatment in two groups. There was no significant difference in total effective rate between treatment group and control group at week 24， but the total effective rate in treatment group was higher than that in the control group at weeks 12， 36 and 48（P<0.05）； the improvement of liver functions in the treatment group was superior than that in the control group at weeks 12， 36 weeks and 48（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference at week 24； the improvement of serum HBV-DNA in the treatment group was significantly lower than that in the control group at week 12（P<0.01）， but there was no significant difference at weeks 24， 36 and 48； the negative converse rate of serum HBV-DNA in the treatment group was lower than that in the control group at weeks 12， 24 and 36（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference at week 48； the improvement of fatigue， lassitude， abdominal distension and hypochondriac pain in treatment group was significantly better than that in the control group at weeks 12 and 24（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference in the improvement of fatigue and hypochondriac pain at weeks 36 and 48； the abnormal rate of ALT in treatment group was significantly lower than that in the control group 24 weeks and 48 weeks after drug withdrawal（P<0.01）； there was no significant difference in abnormal rate of serum HBV-DNA 24 weeks after drug withdrawal， but it was significantly lower than that in the control group 48 weeks after drug withdrawal（P<0.05）. Modified Chaiping decoction with combination of long term medication and intermittent administration showed better clinical efficacy on HBeAg-negative chronic hepatitis B. Its prescription compositions shall be further optimized and consummated under guidance of disease differentiation and syndrome differentiation， and its clinical research on hepatic fibrosis and living quality shall be carried out.

[Key words]DaBianZheng theory； modified Chaiping decoction； HBeAg-negative chronic hepatitis B； clinical efficacy

doi：10.4268/cjcmm20162026

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者根据血清HBeAg的状况可以分为HBeAg阳性和阴性2种。相关临床与基础研究资料表明^[1-3]，HBeAg阴性CHB不仅在CHB患者中所占的比例逐年增高，而且相对于HBeAg阳性的CHB患者来说肝组织损害严重，更易发展为肝硬化、肝细胞癌。因此，国内外将HBeAg阴性的CHB的治疗和研究都提到了一个很重要位置。笔者根据恩师刘国强教授所提出的“大辨证理论”指导疑难病中西医结合治疗思路^[4]，通过“慢性乙肝中医证型与病毒复制关系的回顾性研究”所发现的“湿浊之邪与乙肝病毒密切相关”^[5]，以祛除湿邪为核心并结合“攻下排毒”和“中药现代药理研究”治疗CHB的临床经验^[6]，组合成中药复方加味柴平汤（柴平汤加僵蚕、姜黄、丹参、槟榔、田基黄、垂盆草、叶下珠）应用于CHB的临床治疗，对HBeAg阳性CHB具有较好的临床疗效^[7]。

1 材料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 ①符合2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会发布的《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称“指南”）^[8]中HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断标准；②1.0×10⁶ copies·mL^-1>血清HBV-DNA定量>1.0×10³ copies·mL^-1；③ALT>40 IU· L^-1；④年龄18～65岁。

1.1.2 排除标准 ①不符合诊断标准者；②合并有HCV，HDV 和HEV 等其他病毒感染者；③近期服用损伤肝脏药物或嗜酒者；④自身免疫性肝病或遗传性肝病患者；⑤3个月内接受过系统抗病毒或免疫调节剂、肾上腺皮质激素治疗者；⑥妊娠、哺乳期妇女或有心脑血管疾病、肾脏病、糖尿病、高血压病、精神病、甲状腺功能异常及其他严重并发症者和明显的造血系统疾病者；⑦依从性差者。

1.2 病例分组和治疗方法

将2006年1月—2014年12月在陕西中医学院专家门诊部和金秋门诊部及陕西中医学院第二附属医院名老中医工作室接受治疗并符合上述病例选择的160例CHB患者随机分为治疗组和对照组。治疗组采用加味柴平汤固定方（药物组成：柴胡、黄芩、苍术、厚朴、陈皮、僵蚕、姜黄、槟榔各10 g，丹参20 g，田基黄、垂盆草、叶下珠各30 g）治疗，每日1剂，常规煎煮后分2次口服，每周服用6 d（间歇1 d）；对照组采用拉米夫定（lamivudine，LAM）片（葛兰素史克公司生产，每片100 mg）口服治疗，每日1次，每次100 mg。2组患者用药周期均为48周。

1.3 观察项目

2组患者均在治疗前和治疗后12，24，36，48周进行肝功能ALT，AST，TBil和血清HBV-DNA定量检测，并观察患者的临床症状（如疲乏、纳差、腹胀和胁痛等）变化。为了客观评价临床症状的改善，对其进行分级计分。0分：无显著症状；1分：症状较轻仅偶尔出现；2分：症状时轻时重或反复出现；3分：症状持续出现且较重。治疗结束后又在停药24，48周对2组患者的肝功能ALT和血清HBV-DNA定量进行了随访。

1.4 疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则（2002试行）》^[9]及相关文献制定。显效：临床症状消失，肝功能恢复正常，血清HBV-DNA转阴（≤1.0×10³copies·mL^-1）；有效：临床症状消失，肝功能恢复正常；无效：未达到上述标准。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行分析，组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，率的比较采用χ²检验。P<0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

临床观察结束后，获得完整研究资料的治疗组患者为69例，对照组为50例。其中治疗组男性55例，女性14例，平均年龄（43.6±15.3） 岁，平均病程（16.8±7.2） 年，肝功能ALT，AST分别为（129.8±75.3），（111.1±71.5） IU·L^-1，TBil（32.4±18.7） μmol·L^-1，血清HBV-DNA lg（4.34±0.59） copies·mL^-1；对照组中男性41例，女性9例，平均年龄（39.8±14.9） 岁，平均病程（18.3±9.4） 年，肝功能ALT，AST分别为（136.2±82.3），（125.1±87.6） IU·L^-1，TBil（29.7±16.2） μmol·L^-1，血清 lgHBV-DNA值为（4.18±0.91） copies·mL^-1。2组病例在性别、年龄、值为病程、肝功能、病原学检测等方面经统计学处理，差异无统计学意义。

2.2 2组患者治疗后的有效率情况

同期比较，治疗组在12，24周的显效率低于对照组（P<0.05），在36，48周与对照组比较无统计学差异；在12，24，36，48周的有效率明显高于对照组（P<0.01）；在24周的总有效率与对照组比较无统计学差异，但在12，36，48周的总有效率高于对照组（P<0.05），见表1。

2.3 2组患者治疗后肝功能和血清HBV-DNA的变化情况

2组患者治疗后异常的肝功能和血清HBV-DNA较治疗前均有所改善（P<0.01或P<0.05）。同期比较，治疗组在12，36，48周改善肝功能方面优于对照组（P<0.01或P<0.05），在24周改善AST和TBil方面明显优于对照组（P<0.01），但在改善ALT方面与对照组比较无统计学差异；治疗组在12周改善血清HBV-DNA方面明显低于对照组（P<0.01），但在24，36，48周改善血清HBV-DNA方面与对照组比较无统计学差异，见表2。

2组患者治疗后，治疗组的ALT，AST和TBil复常率及HBV-DNA阴转率在36，48周较治疗前均有所提高（P<0.01或P<0.05），AST复常率和HBV-DNA阴转率在24周也较治疗前有所提高（P<0.05）；对照组的ALT复常率和HBV-DNA阴转率在36，48周较治疗前有明显提高（P<0.01）。同期比较，治疗组在12，36，48周ALT，AST和TBil复常率优于对照组（P<0.01或P<0.05），在24周AST和TBil复常率优于对照组（P<0.05），但ALT复常率与对照组比较无统计学差异；治疗组在12，24，36周HBV-DNA阴转率低于对照组（P<0.01或P<0.05），但在48周HBV-DNA阴转率与对照组比较无统计学差异，见表3。

2.4 2组患者治疗后临床症状的改善情况

2组患者治疗后临床症状较治疗前均有明显改善（P<0.01）。同期比较，治疗组在12，24周改善疲乏、纳差、腹胀和胁痛方面优于对照组（P<0.01或P<0.05）；在36，48周，治疗组在改善纳差和腹胀方面明显优于对照组（P<0.01），但在改善疲乏和胁痛方面与对照组比较无统计学差异，见表4。

2.5 2组患者治疗结束停药后ALT和血清HBV-DNA定量的异常情况

2组患者停药后ALT和血清HBV-DNA定量均有异常改变。同期比较，治疗组患者的ALT在停药后24，48周异常率明显低于对照组（P<0.01），血清HBV-DNA定量异常率在停药后24周与对照组比较无统计学差异，但在48周则低于对照组（P<0.05），见表5。

3 讨论

CHB是严重影响人类公共卫生的重大社会问题^[10]，而中医药在该病的治疗方面积累了丰富的经验。世界肝病权威汉斯·玻柏教授生前曾预言“肝炎根治的希望在中医药”。开展CHB的中医药治疗，在治疗思路方面应采用辨病施治与辨证论治相结合^[11]，充分考虑病与证两方面，既有西医学的诊断，又有中医证的分析，辨病在先，辨证在疾病框架内进行，治法和方药既针对病的规律，又针对证的特点，这样就可能达到病与证两方面的疗效体现^[12]。“大辨证理论”是运用循证医学方法，以中医传统的辨证方法为基础，对明确西医诊断的某种疾病进行临床流行病学调查，应用多因素量化分析方法探讨该病西医发病关键因素与中医常见证候特征的相关性，以期认识中医的“证（病机）”和西医的“病”之间存在的相互关系^[13]，继而针对其进行立法处方，来实现中医药在疾病辩证和辨病两方面疗效的相互统一。通过该理论的指导，本团队开展了CHB患者中医证型与病毒复制关系的回顾性研究^[5]，发现与湿浊证候特征相关的患者病毒复制比较活跃，提出中医药治疗CHB应以祛除湿邪为核心。柴平汤出自《重订通俗伤寒论》，方中平胃散燥湿运脾，行气和胃；小柴胡汤调理气机，畅通三焦，是治疗肝炎的常用之剂。因此被选为治疗CHB的基本方。同时，根据肝炎患者由于肠道细菌及其降解产物吸收入血加重肝细胞损伤的机制配伍“消积下气行水”的槟榔以“攻下排毒”，并根据“中药现代药理研究”加入垂盆草（降酶）、田基黄（降低胆红素）和叶下珠（抗乙肝病毒），组合成复方加味柴平汤用于CHB的临床治疗。本研究结果显示，该方对HBeAg阴性的CHB具有较好的治疗作用，不仅能改善患者的肝功能和临床症状，而且有抑制HBV的作用，且停药后肝功能和病毒的异常率低于拉米夫定。

乙型肝炎病毒（HBV）介导的免疫应答在CHB的发生中发挥着重要的作用。针对HBeAg阴性的CHB治疗，不仅要针对HBV使用抗病毒药物，还应调节患者机体的免疫应答。LAM作为一种最早、应用最广泛的核苷类似物类抗病毒药物，通过竞争性的抑制病毒DNA链合成和延长，能够较好的抑制病毒复制，预防HBV相关肝病的发生。在上述研究中，在LAM直接抑制病毒的作用下，治疗组在12，24，36周HBV-DNA阴转率低于对照组（P<0.01或P<0.05），同时随着血清HBV-DNA的控制，患者的肝功能和临床症状较治疗前均有改善（P<0.01或P<0.05）；加味柴平汤是在“大辨证理论”指导下结合“攻下排毒”和“中药现代药理研究”形成的中药，具有多靶点多途径的效应。上述研究表明，治疗组在12，36，48周改善肝功能方面优于对照组（P<0.01或P<0.05），在12周和24周改善疲乏、纳差、腹胀和胁痛优于对照组（P<0.01或P<0.05）。随着治疗时间的延长，LAM容易产生HBV聚合酶基因区YMDD耐药变异而影响治疗应答。有学者认为中医药治疗CHB的优势主要体现在调节机体的免疫功能来清除HBV^[14]，而转氨酶的升高是机体免疫功能增强，开始主动攻击病毒、清除病毒的标志^[15]，治疗组在24周改善ALT方面与对照组比较无统计学差异，但继12周改善血清HBV-DNA方面明显低于对照组（P<0.01）后，24，36，48周改善血清HBV-DNA方面与对照组比较无统计学差异，可能与上述情况有关。同时，治疗组在12，24，36周HBV-DNA阴转率低于对照组（P<0.01或P<0.05），在48周HBV-DNA阴转率与对照组比较无统计学差异，可能与这种间接的抗病毒效应在抑制HBV复制时不同于LAM的直接作用及容易产生耐药变异有关。

鉴于“指南”对于CHB治疗总体目标获得时限不确定性，长期正确的坚持用药是治疗该病的正确选择；而间歇性的使用中医药使机体逐步恢复自身的抗邪能力，应该更合乎中医药“以调为主，以平为期”的特点。因此CHB的中医药治疗需要长期用药与间歇用药相结合^[11]。在上述研究过程中，每次为患者开具6付中药处方，嘱其每天1付连续服用，没有药的下周同一时间来复诊1次，较好的增加了患者的复诊率和依从性，有效观察了相关信息。当然，这种用药方法的意义还应在以后治疗中与持续用药进行对照研究。同时，患者用药后的治疗效果对修正诊断和调整用药方案具有重要的作用。本研究结果显示，在36周和48周，治疗组在改善疲乏和胁痛方面与对照组比较无统计学差异，提示应进一步在“大辨证理论”指导下优化和完善加味柴平汤治疗HBeAg阴性CHB的处方组成。便溏也是CHB常见的临床症状，但由于本方在配伍中应用了“攻下排毒”的槟榔，患者用药后多诉便溏出现率明显增加，多为每日1～2次，畅利泻下黑色稀粪且便后自觉身体舒服，停用该药后大便均恢复正常。且该药所具有的“消积行水”功效有助于湿浊的驱除。因此在上述研究中没有观察便溏这一症状。此外，进行中医药治疗CHB的临床疗效评价应围绕改善症状和微观检查指标应答及生存质量3个方面来进行^[16]，本研究虽然开展了疲乏、纳差、腹胀、胁痛等临床症状和ALT，AST，TBil等肝功能指标及血清HBV-DNA的观察，但针对HBeAg阴性CHB患者肝组织病理学高发的炎症甚至纤维化，还需进一步通过 APRI评分、FIB-4指数和瞬时弹性成像等指标进行相关研究；同时，本研究由于观察时间有限，未能开展加味柴平汤对生存质量影响的研究，应继续开展相关患者的随访，以收集有关信息。

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[责任编辑 曹阳阳]