盐酸多奈哌齐开环杂质的合成

柴雨柱, 王足兵, 李志华, 吴 晶, 徐 丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京 210038)



·制药技术·

盐酸多奈哌齐开环杂质的合成

柴雨柱*, 王足兵, 李志华, 吴 晶, 徐 丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京 210038)

以盐酸多奈哌齐为起始原料，与草酸二乙酯和双氧水经一锅煮法合成了多奈哌齐的开环杂质，纯度98.8%，总收率31.2%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

盐酸多奈哌齐; 草酸二乙酯; 双氧水； 开环杂质; 合成

盐酸多奈哌齐(Ⅰ, Chart 1)，化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶，是由日本卫材制药株式会社研发的治疗阿尔茨海默氏痴呆的第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂[1-3]。该产品于1996年11月获得美国FDA批准用于临床，商品名为“Aricept”，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。

在进行盐酸多奈哌齐缓释片的相关质量研究时发现在片剂成品的稳定性试验中产生一个开环降解杂质，化学名为2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸(1, Chart 1)。该杂质在制剂成品中随储存期的延长含量明显增加，成为制剂成品中含量较大的杂质，对最终成品的安全性及有效性有着至关重要的影响。为提高Ⅰ缓释片的用药安全性并控制其质量，需对该开环杂质进行深入研究。有关该杂质制备的文献报道较少，日本专利JP 09 268 176[4]报道以多奈哌齐为原料经还原、脱水、脱苄基、酰化、氧化、环合、水解等反应制得1(Scheme 1)。该合成方法反应路线较长，且用到了剧毒试剂四氧化锇，反应条件较为苛刻。Mulla等[5]报道以多奈哌齐为原料，在40%双氧水作用下经微波促进法制得1。该方法转化率不高且产品纯度约95%。

Chart 1

Scheme 1

本文结合文献[6-7]方法，以Ⅰ为起始物料，经草酸二乙酯和双氧水等一锅煮法合成了1(Scheme 2)，总收率31.2%，纯度98.8%，其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。目前，该制备方法已由本课题组申请中国专利CN 105 001 148 A。

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance 500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪；DAC-HB50型制备液相色谱仪[C18柱：5 cm×25 cm，洗脱剂：乙腈/水(0.01 mol·L-1KH2PO4， pH 3.5)=7/13，检测波长：271 nm]。

所用化剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

将 Ⅰ 5.2 g(12.5 mmol)溶于0～5 ℃的1 mol·L-1NaOH水溶液(30 mL)中，搅拌游离30 min，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得油状物。

将上述油状物溶于甲苯(40 mL)中，冷却至0～5 ℃，搅拌下分3批缓慢加入甲醇钠3.74 g(控制内温为0～5 ℃)，加毕，升至室温(20～30 ℃)，反应0.5 h；缓慢滴加草酸二乙酯3.8 mL(控制内温20～30 ℃)，滴毕，于室温反应4～5 h[TLC监测(展开剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1，V/V)。减压蒸除溶剂，残余物溶于50 mL甲醇中，加入NaOH 5.6 g，缓慢滴加30%H2O216 mL(控制温度≤50 ℃)，滴毕，于室温反应24 h。减压蒸除甲醇，残余物溶于50 mL水中，用2 mol·L-1盐酸调至中性，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经制备液相色谱纯化得1 1.81 g，产率31.2%，纯度98.8%(HPLC)；1H NMRδ： 7.50(s, 1H, ArH), 7.39(s, 2H, ArH), 7.25(s, 3H, ArH), 6.54(s, 1H, ArH), 4.17(s, 2H, NCH2Ar), 3.94(s, 2H, COCH2Ar), 3.85(s, 3H, OCH3), 3.76(s, 3H, OCH3), 3.42(s, 2H, COCH2), 2.58～2.61(m, 2H, NCH2), 2.49(s, 2H, NCH2), 2.04～1.81(m, 5H, CH2CHCH2)； MS(ESI)m/z: 412.2{[M+H]+}。

2 结果与讨论

本文采用一锅法合成了多奈哌齐开环杂质，经过分析，其可能的生成途径如Scheme 3所示：(1)多奈哌齐在甲醇钠作用下发生烯醇互变并与草酸二乙酯缩合形成烯醇酯过渡态;(2)烯醇酯过渡态在双氧水和氢氧化钠作用下氧化断裂双键并酯水解得到目标产物的钠盐;(3)钠盐再经稀盐酸水解制得目标产物1。

Scheme 3

该合成方法避免了文献[4]方法中使用的剧毒氧化剂四氧化锇，同时缩短了合成路线，产品纯度达到98.8%，降低了生产成本，可以为盐酸多奈哌齐缓释片的质量控制和研究提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。

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Synthesis of Donepezil Hydrochloride Ring-opening Impurity

CHAI Yu-zhu*, WANG Zu-bing, LI Zhi-hua,WU Jing, XU Dan, ZHU Chun-xia

(Nanjing Chia Tai Tianqing Co., Ltd., Nangjing 210038, China)

The Donepezil hydrochloride ring-opening impurity with the yield of 31.2% and purity of 98.8% was synthesized by a one-pot reaction of Donepezil hydrochloride with diethyl oxalate and hydrogen peroxide. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

Donepezil hychloride； diethyl oxalate; hydrogen peroxide; ring-opening impurity； synthesis

2016-06-27

柴雨柱(1976-)，男，汉族，江苏宝应人，硕士，副研究员，主要从事新药的设计与合成研究。 Tel. 025-85109999-8052， E-mail： chaiyuzhu@163.com

R914.5; O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.16165