何首乌致肝损害相关文献回顾性分析及其预防措施初探

王晓仙 鄢友娥

武汉大学基础医学院药理学系，湖北 武汉 430071



何首乌致肝损害相关文献回顾性分析及其预防措施初探

王晓仙 鄢友娥*

武汉大学基础医学院药理学系，湖北 武汉 430071

目的：整理、分析何首乌及其制剂发生肝损害不良事件的相关用药情况和影响因素，为提高临床合理用药水平及控制风险提供依据。方法：检索文献32篇，分类统计和案例分析何首乌致肝损害的原因。结果：何首乌致肝损害可能与其有毒成分、炮制工艺、患者肝酶缺陷或遗传基因有关；同时，公众对何首乌的不良反应缺乏认识、不了解生何首乌与制何首乌的功效区别也是其导致肝损害的重要因素。结论：加强何首乌临床应用安全性的宣传，医师用药前要加强问诊，用药过程中要注意控制用药剂量和用药时间，同时用药前后必须进行肝功能检测，以避免肝损害的发生。

何首乌；肝损害；回顾性分析；预防措施

何首乌始载于《日华子本草》，作为补益药广泛用于临床，为历代医家所推崇，后世本草很少关于其毒性的记载。2010版《中国药典》一部收载的正品为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根，因其炮制方法不同而有生何首乌和制何首乌之分，其功效也有所不同：生何首乌具有解毒、消痈、截疟、润肠通便等功效；制何首乌具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂等功效。临床应用中何首乌生品及炮制品的使用都非常广泛。然而，自20世纪末期开始，国内外不断出现由于服用何首乌或含何首乌制剂而导致肝损伤的不良反应报道[1-6]。本文通过对这类文献报道的病例进行回顾性分析，从而寻找用药过程中引起何首乌致肝损害的风险因素，提出控制用药风险、促进合理用药的相关对策。

1 资料与方法

1.1 资料来源 以“何首乌 ”、“肝损害 ”为检索词，利用中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库及PubMed文献检索系统，检索国内外有关何首乌不良反应病例的文献共有32篇，报告病例124例，其中已剔除综述性文献、重复病例报告。1.2 统计学方法 利用Excel表，进行频数统计分析。

2 结果

2.1 资料分类 将收集到的案例资料按设定的内容进行分类统计。见表1。

表1 何首乌及其制剂致肝损害资料分类统计

2.2 数据分析 由表 1可知，案例中男性占43.5%，女性占56.5%，女性略多于男性；用药剂型中制何首乌占3.2%，生何首乌占45.2%，首乌制剂则占到 51.6%，为致肝损害主要用药剂型；发生肝损害的最小年龄为 5岁，最大为 72岁；服用剂量煎剂何首乌(包括生品及炮制品)在5～30g之间，有达 100g者，首乌制剂一般都按说明书剂量服用；发病的潜伏期一般为2周左右，最长的24周，最快的1h，此为急性肝中毒；痊愈时间一般都在1～3个月左右。总体来说，何首乌致肝损害的预后较好，基本在停药后通过保肝治疗都能转归，有些经随访数年一直很好。但有2例报告 70岁以上的患者在病程后期因合并症死亡[7]。

2.3 典型案例

2.3.1 1例男性患者[8]，57岁，为治疗“头发早白”进食“生何首乌”后1h开始畏寒、发热、恶心，呕吐1 次，呕吐后稍感舒服，休息后发热、畏寒、恶心、呕吐等不适消失，但出现全身乏力。入院前3d患者发现双目黄、小便黄如浓茶。无烟、酒嗜好，无明确“肝病”病史及家族史。入院后化验肝功能重度异常，诊断为急性黄疸型肝炎(中毒性)。予中西医结合保肝治疗20 余天，临床症状、体征消失，肝功能基本恢复正常，出院。此案例是查阅到的文献中造成肝损害潜伏期最短的，仅服用1h即出现相关症状。但是报道中关于患者的服用剂量及患者是否为过敏体质未有说明，造成急性肝损害的原因可能与患者对首乌的成分过敏所致。

2.3.2 1例男性患者[9]，45岁，因反复肝功异常4年，复发1个月入院治疗。4年前因脱发、白发而服用生何首乌，每次100g，与鸡蛋共蒸后同服。服用10d后出现乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐，伴皮肤、巩膜黄染，尿如浓茶，入医院传染科就诊，诊为：“药物性肝炎”，治疗1个月痊愈出院。3年前又因服用何首乌而出现类似症状，诊断及治疗同前，痊愈出院。1年前因劳累、醉酒后又出现上述症状，治疗1个月痊愈出院。1个月前，因睡眠不佳、乏力，再入院治疗，给予保肝、对症治疗，20d后症状消失，肝功恢复正常出院。此案例的特点是该患者第一次服用何首乌致肝损害，治愈后并未引起重视，1年后又服用何首乌，再次出现肝损害。虽然两次都治愈出院，但之后在并未服用何首乌的情况下，只要劳累就会出现肝功能异常的情况，这说明该患者多次超量服用何首乌已对肝造成了慢性损害。

2.3.3 1例15岁女性患者[10]，因治疗白发而服用中药首乌15g，每日 1次，水煎服，约 1月余。因纳差、乏力、黄疸连续 1周入院，诊断为中药首乌所致急性肝损害。该患者在保肝、解毒、降酶、退黄等综合治疗下，异常体征及肝功能均迅速好转，并恢复至正常。患者述其父亲及姑姑，亦曾治疗白发而服用过首乌并出现过上述症状，但停用后自行缓解。

3 致肝损害的原因分析

目前对何首乌致肝损害的作用机制尚不明确，从报告案例的资料分析可能存在以下因素：3.1 免疫损伤 用免疫损伤原因分析案例 2.3.1中的患者可能较为合适。特异性体质可使何首乌的成分或其代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体，同时致敏机体，发生超敏反应而损害肝脏。这种肝脏代谢特异性反应，多为肝药酶作用底物的机能异常，生成不正常的毒性代谢产物，或其生成量异常增加，由此而引发肝损害[6]。3.2 超剂量和长期服用造成慢性肝损害 何首乌的主要成分为卵磷脂、羟基蒽醌衍生物(主要为大黄素、大黄酚、大黄酸)等，其所含的蒽醌类衍生物，对肝脏可能有一定毒性作用[2]。有试验将相当于成人 20、50、100、200倍剂量的何首乌给大鼠灌服 3个月，结果大剂量组谷丙转氨酶和谷草转氨酶显著增高 (P<0.05)，经光镜、电镜检查显示肝细胞肿胀、血窦充血、少量炎性细胞浸润，病理切片显示肝有不同程度的脂变性[4]。各剂量组给药期间大鼠精神较差，进食量减少，体重增加较慢，停药后症状均减轻或消失[4]。这表明何首乌长时间大剂量灌胃对大鼠肝脏有一定毒副作用，其结果也符合临床有些患者由于长期服用何首乌制剂所出现的肝损害，见案例2.3.2。

3.3 遗传多态性 由案例 2.3.3可见，患者可能存在遗传性肝脏代谢酶缺陷，服用首乌则为引起肝损害的诱发因素。其父系家族都曾因服用首乌后出现肝功能异常的症状，由于及时停药而恢复，说明遗传性肝脏代谢酶缺陷会导致家族性的肝功能异常的连锁反应[6]。

4 预防肝损害措施

何首乌致肝损害机理目前尚未明确，但现阶段重视临床警戒，可以有效避免其严重不良反应的发生。

4.1 重视用药前的问诊 何首乌致肝损害容易复发，从前面的案例可以发现，大多数复发的患者第2次的潜伏期会缩短。为避免严重肝损害的发生，建议医师对患者用药前，问清患者是否服用过何首乌或其制剂、服用时间、有无肝功能异常等等。对有过肝损害的患者不要轻易用药，一定要权衡利弊后再决定用药。

4.2 加强用药及预防宣传 从发生的案例可知，患者服用生何首乌解决白发的问题或者用生何首乌泡酒补益身体，是因其对生、制何首乌的功效差别不甚了解。生何首乌的肝毒性比制何首乌大，生何首乌的主要功效是解毒、润肠通便，制何首乌才有乌发、补益的功效。所以加强用药宣传非常重要。另外，还要加强肝损害的前兆症状宣传，服用首乌及其制剂期间如出现胃胀、乏力、食欲缺乏、尿黄等症状要引起重视，应尽早到医院检查并停药。在临床应用中，要避免将对肝脏有影响的药物与首乌合用，以减少肝脏的负担，将危险降到最低。

4.3 控制用药剂量和用药时间 从表1可知，服用首乌制剂导致的肝损害最多为64例。含有何首乌的中成药常用的有：首乌片、首乌丸、润燥止痒胶囊、人参再造丸、再造生血片、安神补脑液、更年安片、养血生发胶囊、益气养血口服液等。经查阅除润燥止痒胶囊是同时含有生何首乌及制何首乌，其余入药均为制何首乌。任何药物都存在量变与质变的关系，长期大剂量应用，量的积累可使药效变为毒性，即使12g的剂量也不可掉以轻心。建议临床要控制使用剂量，并且服用一定疗程后，需间断性停药，让体内有一个代谢清洗恢复期，避免药物蓄积引起不良反应。

4.4 重视用药前后的肝功能检查 通过何首乌致肝损害具有突发性和严重性。但药物引发肝损害都有一定的潜伏期，对服用含何首乌制剂的患者，建议用药前做肝功能检测，服药14d左右一定要再复查肝功能。服药后再检查肝功能，可以快速判断患者是否属于特异性体质，一旦发现肝酶异常就及时停药，可以避免严重肝损害的发生。

总之，通过对何首乌致肝损害案例回顾分析，发现滋补中药或中成药，疗效与毒性相辅相成。安全用药的关键在于把握用药的量和服用时间的度。

[1]徐静，汪茂荣，何长伦，等. 口服何首乌致肝损害 40例临床分析[J]. 东南国防医药，2009，11(3):209-210.

[2]许评比，李荣宗.人参、何首乌的毒性反应[J]. 海峡药学，2001，13(3):112.

[3]张栩，丁向春，杨岩，等.口服何首乌致肝脏损害 6例报告[J].宁夏医学院学报，2000，22(2):115.

[4]胡锡琴，耿增岩，李巧兰，等.制何首乌不同剂量与大鼠肝损害伤程度的实验研究[J].陕西中医，2007，28 (10):1420.

[5]申国庆,龚春燕,江丽.复方紫灵胶囊致肝损害伤原因分析[J].药学与临床研究，2007，15(5):406.

[6]Nadir A，Agrawal S，King PD，et al. Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product[J]. Am J Gastoenterol，1996，91(7):1436.

[7]胡锡琴，杨红莲，张晓琴，等.制何首乌对大鼠肝脏毒理的实验研究[J].陕西中医学院学报，2006，29 (3):40.

[8]申国庆.从氨苯砜引起严重肝损害害谈老药新用的用药监护[J].中国医院用药评价与分析，2004，4 (6):367.

[9]邵泽勇.何首乌致肝损害2例[J].浙江中西医结合杂志，2003，13 (11):716-717.

[10]申国庆,江丽.何首乌致肝损害案例追溯分析与临床监控[J].中国医院用药评价与分析，2010，10 (11):1040-1042.

(编辑：陶希睿)

Retrospective Analysis of Literatures on Hepatic Lesion Caused by Polygonum Multiflorum and Discussion on Corresponding Precautionary Measures

WANG Xiaoxian YAN You’e*

Department of Pharmacology, Wuhan University School of Basic Medical Sciences, Wuhan 430071, China

Objective To understand medications for hepatic lesion caused by polygonum multiflorum and its preparations along with their influencing factors in order to provide the basis for improvement of rational clinical drug use as well as risk control. Methods Retrieve the 32 articles by means of literature retrieval, and analysis causes of polygonum on liver by classification statistics and cases.Results The injury effect of Polygonum Multiflorum on liver is possibly related with the hepatotoxicity,processing of the medicine or the patient who is deficient in liver enzymes or genes.Moreover,the side effects of Polygonum Multiflorum as well as the difference between crude and processed Polygonum Multiflorum in curative effects are not well-known to the public,which is also a leading factor to the liver damage. Conclusion The clinical safety propaganda of Polygonum Multiflorum should be strengthened,and monitoring on liver function before and after administration of Polygonum Multiflorum must be done.

Polygonum Multiflorum; Liver Damage; Retrospective Analysis of Literatures; Corresponding Precautionary Measures

2016-07-22

王晓仙(1981-)，女，汉族，研究生，主管中药师，研究方向为临床中药学。E-mail：58584378@qq.com

鄢友娥(1977-)，女，汉族，博士，副教授，硕士生导师，研究方向为临床药理学，药物靶标研究。E-mail：yanyoue@whu.edu.cn

R285

A

1007-8517(2016)20-0117-03