阿司匹林联合双嘧达莫在非瓣膜性心房颤动患者中的应用

耿清峰　刘育慧　李红月　王刚　曹淑玲　尹淑利　安丽伟

【摘要】目的 在不适合服用华法林的非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者中，对比阿司匹林单药与阿司匹林与双嘧达莫联合治疗的有效性及安全性。方法 选择在我院就诊的CHADS2评分至少为1分的非瓣膜性房颤患者198例，随机分为联合治疗组和阿司匹林组。观察两组血栓栓塞事件、各种出血事件及其他不良反应的发生率，并比较它们之间的差异性。结果 联合治疗组缺血性脑卒中和总缺血事件的发生率均明显低于阿司匹林组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组均无严重出血发生，联合治疗组发生轻微出血7例，阿司匹林组发生轻微出血4例，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 对于CHADS2评分≥1分的非瓣膜性房颤患者，阿司匹林与双嘧达莫联合预防血栓栓塞事件有效安全，优于单纯服用阿司匹林。

【关键词】血栓栓塞；心房颤动；非瓣膜性；阿司匹林；双嘧达莫；华法林

【中图分类号】R541.7+5 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.12..03

心房颤动（房颤）是发生缺血性脑卒中的独立危险因素，根据Framingham研究[1]，NVAF引起脑栓塞发生的危险性是对照组的5.6倍。华法林及一些新型抗凝药物可以有效的预防NVAF患者血栓栓塞事件的发生。但诸多因素又限制了这些药物的临床应用。对于不适合服用华法林而经济上又不能接受新型抗凝药物的房颤患者，本研究将阿司匹林与双嘧达莫联合应用，并与阿司匹林单药治疗进行对照研究，观察两组在有效性及安全性方面是否存在显著性差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择河北省第七人民医院2013.07～2015.05期间符合入选标准的NVAF患者198例，男106例，女92例。采用随机抽样法分为联合治疗组（96例）和阿司匹林组（102例）。入选条件：（1）经心电图或24 h动态心电图证实阵发、持续或永久性房颤；（2）超声心动图排除心脏瓣膜病；（3）CHADS2积分≥1分（心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病各计1分，卒中史或短暂性脑缺血发作计2分）；（4）由于任何原因不适合或不同意口服华法林抗凝治疗；（5）能定期随访。具有以下任何一项者均排除在外：（1）有消化性溃疡史；（2）近3个月内急性冠脉综合征（ACS）；（3）近1年内冠状动脉搭桥术（CABG）或经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）；（4）正在进行或准备进行药物或房颤射频消融术复律者；（5）严重肝/肾功能异常；（6）脑出血史；（7）各种肿瘤；（8）妊娠；（9）有阿司匹林或双嘧达莫禁忌证或过敏史；（10）其他出血性疾病；（11）未控制的高血压（血压≥180/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2 方法

联合治疗组口服阿司匹林（拜耳医药保健有限责任公司）100 mg，1次/d，双嘧达莫（天津力生制药股份有限公司）100 mg，3次/d。阿司匹林组口服阿司匹林100 mg，1次/d，两组均长期服药，不能耐受者退出本研究。

1.3 疗效及安全性评价指标

开始治疗后每月进行电话或门诊随访1次，随访时间10～20（12±6）个月。两组均观察记录脑卒中、体循环栓塞、各种出血事件及其他不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，对数据进行x2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般情况比较

198例NVAF患者中共有5例脱落，其中联合治疗组脱落2例，阿司匹林组脱落3例。平均年龄63.5±10.2岁。男性102例，女性91例。两组患者在性别、年龄、CHADS2评分、合并疾病和用药等基线情况比较无统计学意义。

2.2 血栓栓塞事件的比较

193例患者中共发生血栓事件19（9.8%）例。联合治疗组发生缺血性脑卒中2例，周围动脉栓塞3例；阿司匹林组发生缺血性脑卒中9例，其中1例死亡，急性心肌梗死1例，周围动脉栓塞5例。联合治疗组缺血性脑卒中及总缺血事件的发生率明显低于阿司匹林组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 出血事件及其他不良反应的比较

两组均无脑出血发生。联合组眼底出血2例，皮肤黏膜出血4例，上消化道出血1例，头痛11例，剑突下疼痛8例，血小板减少1例；阿司匹林组发生皮肤黏膜出血2例，牙龈出血2例，剑突下疼痛7例。轻微出血发生率两组比较差异无统计学意义（P>0.05）（见表2），以头痛为主的不良反应联合治疗组高于阿司匹林组（21.3% vs. 7.1% ，P<0.05），有统计学差异，经对症治疗后均可很快缓解。

3 讨 论

脑卒中在我国的发病率、致残率、死亡率均很高，目前已成为我国的首要死亡原因，其中80%为缺血性脑卒中[2]。房颤是缺血性脑卒中的重要危险因素之一，研究表明，15%～20%的脑卒中由房颤引起。尽管华法林可以有效的减少NVAF病人的卒中风险，但是诸多局限性又影响了其使用。

阿司匹林是心血管疾病二级预防中的基石。除心源性栓子外，约25%的房颤相关性卒中是由其他来源的栓子、颈动脉粥样硬化或已存在的脑血管疾病等所引起[3]，阿司匹林对这些人群中可以发挥更好的作用。预防卒中患者再发是房颤抗凝治疗的重要内容，2012年发表的中国卒中注册研究[4]亚组分析显示，有缺血性卒中或TIA病史的NVAF患者的复发卒中多数都是动脉粥样硬化机制引起，对于这部分非心源性栓塞的人群，阿司匹林可能更优于华法林。

阿司匹林“抵抗”（aspirin resistance，AR）可能是其抗栓效果不足的原因之一，AR发生率从5% ～75%不等[5]。联合不同机制的抗血小板药物是改善“抵抗”的策略之一。抗血小板药物的联合应用的有益作用得到了ACTIVE-A研究[6]的证实。

阿司匹林和双嘧达莫联合预防房颤血栓栓塞鲜有报道，本研究发现阿司匹林与双嘧达莫联合比单独服用阿司匹林可以明显减少NVAF患者卒中发生率（2.1% vs. 9.1%，P<0.05）和总体血栓栓塞事件（5.3% vs. 14.1%，P<0.05）。分析原因可能是二者通过不同的机制发挥了协同作用。阿司匹林抑制血小板的COX-1活性，减少TXA2形成的，同时也抑制血管内皮产生前列环素（PGI2），而PGI2的减少会使血小板聚集性增强，消弱了阿司匹林对血小板聚集的抑制作用。而双嘧达莫抑制血小板黏附和聚集的机制是多方面的：通过降低血小板的粘附性，使其不易粘附于受损的血管壁；抑制腺苷脱氢酶和磷酸二酯酶，增加环磷酸腺苷（cAMP）的含量；减少TXA2的生成，增加PGI2合成与活性，这一作用正好对抗阿司匹林减少PGI2的不利因素，增加了对血小板聚集的抑制作用，另外双嘧达莫还具有保护血管内皮功能的作用。

在药代动力学方面，Nitelius等[7]发现，阿司匹林和双嘧达莫合用时，双嘧达莫的药物动力学不受影响，还能使阿司匹林的峰浓度（Cmax）显著增高24%（P<0.05），提高其生物利用度。

本研究中未发生严重出血事件，两组患者轻微出血发生率相近，联合治疗组头痛发生率较高，为双嘧达莫所引起，多可耐受，约1个月后症状逐渐消失。

综上所述，阿司匹林联合双嘧达莫可以发挥很好的协同作用，使抗栓作用加强，预防血栓栓塞事件安全有效，优于单纯服用阿司匹林，对于不适合或不愿意服用华法林抗凝的房颤患者提供了一个新的选择。但本研究样本较小，观察期短，有待大规模研究进一步证实。

参考文献

[1] GoAS，HylekEM，PhillipsKA，eta1.Prevalenceofdiagnosedatrialfibrillationinadults：nationalimplicationsforrhythmmanagementandstrokeprevention：theAnticoagulationandRiskFactorsinAtrialFibrillation（ATRIA）Study.JAMA，2001，285：2370-2375.

[2] GoAS，MozaffarianD，RogerVL，etal.Heartdiseaseandstrokestatistics-2014update：areportfromtheAmericanheartassociation.Circulation，2014，129：e28-e292.

[3] 胡大一，孙艺红，周自强，等.中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究.中华内科杂志，2003，42：157-161.

[4] LiSY，ZhaoXQ，WangCX，etal.One-yearclinicalpredictioninChineseischemicstrokepatientsusingtheCHADS2andCHA2DS2-VAScscores：theChinaNationalStrokeRegistry.CNSNeurosciTher，2012，18（12）：988-993.

[5] BhattDL.Aspirinresistancmorethanjustalaboratorycuriosity.JAmCollCardiol，2004，43：1127-1129.

[6] ConnollyS，PogueJ，HartRG，etal.Effectofclopidogreladdedtoaspirininpatientswithatrialfibrillation.NEnglJMed，2009，360：2066-2078.

[7] EvaNiteliuS，AMelander，EloisabethWB.PhamaeokineticInteractionofaeetylsalicylicacidanddipyridamol.Br.J.Clin.Pharmacy，1985，19（3）：379.