核苷类药物对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者细胞免疫功能及存活率的影响

王 莹，赵红阳

(1.吉林省肝胆病医院，吉林 长春130062；2.吉林大学白求恩医学部临床医学院2012级5年制)



核苷类药物对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者细胞免疫功能及存活率的影响

王 莹1，赵红阳2

(1.吉林省肝胆病医院，吉林 长春130062；2.吉林大学白求恩医学部临床医学院2012级5年制)

目的 探讨核苷类药物对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者细胞免疫功能及存活率的影响。方法 研究对象为2011年1月至10月我院收治的80例采用核苷类药物治疗的乙肝相关慢性肝衰竭患者，所有患者进行内科综合治疗。在采用内科综合治疗的基础上，60例进行抗病毒治疗，观察两组患者治疗前及治疗后外周血T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)、HBVDNA及存活率。结果 治疗前，两组外周血T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)无统计学差异(P>0.05)；治疗后，抗病毒组CD4+百分率、CD8+百分率均显著高于常规治疗组(P<0.05)，CD4+/CD8+比值显著低于常规治疗组(P<0.05)。经治疗，抗病毒组HBVDNA阴转率及存活率显著高于常规治疗组(P<0.05)。结论 核苷类药物抗病毒治疗对外周血CD4+、CD8+含量及CD4+/CD8+比值具有调节作用，说明核苷类药物抗病毒治疗通过调节已失衡的机体免疫系统来发挥其拮抗肝衰竭的疗效，降低病死率。

核苷类药物；乙型肝炎；慢性肝衰竭

(ChinJLabDiagn,2016,20:1693)

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害[1]，乙型肝炎肝衰竭已经成为我国当前危害人民健康、阻碍经济发展、影响社会和谐的重要问题[2]。在我国引起肝衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒[3,4]，抗病毒治疗可有效抑制HBV的复制，避免反复多次免疫损伤。而在HBV相关肝衰竭的抗病毒药物选择上，仍然以核苷(酸)类似物为主。本项目期望通过探讨核苷类药物对乙型肝炎相关慢性肝衰竭患者外周血T细胞亚群、HBVDNA转阴率及存活率的影响，探讨核苷类药物抗病毒疗效与细胞免疫的相关性，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2011年1月至10月我院收治的80例采用核苷类药物治疗的乙肝相关慢性肝衰竭患者，诊断标准和分期参照2000年全国病毒性肝炎会议制定的《病毒性肝炎防治方案》，2006年的《肝衰竭诊疗指南》。入组患者分为常规治疗组(20例)和抗病毒治疗组(60例)。常规治疗组包括男性15例，女性5例，平均年龄49.4±10.3岁；抗病毒治疗组包括男性46例，女性14例，平均年龄48.9±11.8岁。两组患者一般资料无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书。排除标准为合并有其他病毒性肝炎、药物及酒精性肝损伤、遗传代谢性肝脏疾病、自身免疫性疾病、肿瘤，或合并严重的心、脑、肺等脏器器质性病变等。

1.2 治疗方案

1.2.1 内科治疗 所有患者进行内科综合治疗。具体内容如下：严密监测一般状态、生命体征、症状体征、定期及时复查实验室指标，及时发现病情变化。加强基础支持治疗包括原则上应卧床休息，给予适量的水分、电解质，补充足够的能量、维生素和微量元素，纠正体内的各种代谢失衡，维持内环境稳定。注意热量补充，鼓励经口饮食，必要时给予胃肠外营养，每日总热卡应达到30-35 kcal/kg体重。可给与血浆、白蛋白、氨基酸、脂肪乳等支持治疗。常规药物应用前列腺素E1(凯时)，10-40 μg/d ，应用抑酸剂、乳果糖和微生态制剂。可酌情应用肾上腺糖皮质激素。其他药物包括谷胱甘肽(600 mg-1 200 mg Bid)、甘草酸制剂(甘利欣或美能)、多烯磷脂酰胆碱、免疫调控药物胸腺肽(日达仙等)、促进肝细胞再生素(HGF) 120 mg/d、退黄药物等。积极防治各种并发症，特别是上消化道出血、肝肾综合征、感染等。必要时吸氧。治疗过程中出现腹腔感染、严重腹胀影响呼吸循环功能时行腹腔穿刺放液。

1.2.2 抗病毒治疗 常规治疗组采用常规内科综合治疗，抗病毒组在内科综合常规治疗的基础上加用抗病毒治疗。患者在充分了解抗病毒治疗的疗效及安全性的基础上，依据自身经济情况自主选择抗病毒药物(包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定)，所有患者均签署抗病毒治疗知情同意书，存活者继续使用。拉米夫定(购自葛兰素威康公司)为100 mg/次，每日一次，口服；恩替卡韦(购自施贵宝公司)为0.5 mg/次，每日一次，口服；替比夫定(购自瑞士诺华制药科技有限公司)为600 mg/次，每日一次，口服。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前及治疗后外周血T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)及存活率。随访时间为24周。存活率判定标准：A：存活：患者在治疗及随访期间仍存活；B：死亡：包括住院期间及自动出院后随访死亡。

1.4 统计学分析

统计学分析采用SPSS13.0软件，计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后外周血T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平

治疗前，两组CD4+百分率、CD8+百分率、CD4+/CD8+比值无统计学差异(P>0.05)；治疗后，抗病毒组CD4+百分率、CD8+百分率均显著高于常规治疗组(P<0.05)，CD4+/CD8+比值显著低于常规治疗组(P<0.05)。

表1 两组治疗前后外周血T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)水平

注：*与常规治疗组比较，P<0.05

2.2 两组患者HBV DNA水平及存活率比较

经治疗，抗病毒组HBVDNA阴转率为84.3%，常规治疗组HBVDNA阴转率为58.7%，两组差异显著(P<0.05)；抗病毒组存活率为62%，显著高于常规治疗组的35%(P<0.05)。

表2 两组患者HBV DNA水平及存活率比较

注：*与常规治疗组比较，P<0.05

3 讨论

HBV感染机体后可引起一系列复杂的免疫反应，其中细胞免疫是决定HBV感染机体后转归的重要因素，不同T细胞亚群对病毒抗原的反应状态不同[5]，对临床过程的轻重及转归的影响也不同。CD4和CD8分子可同时表达于胸腺内早期胸腺细胞,称为双阳性胸腺细胞(CD4+、CD8+,DP)，而在成熟T细胞这二种分子是互相排斥的,只能表达一种分子,故可将成熟T细胞分为二类,即TCRαβTCD4+细胞(CD4+细胞)和TCRαβTCD8+(CD8+细胞)细胞亚群。CD4 T细胞作为辅助性T细胞，产生大量细胞因子，促使细胞毒性CD8+T细胞增殖以及B细胞产生抗体；CD8 T细胞能够持续清除HBV感染的肝实质细胞，从而降低机体循环血液中的病毒载量。以往许多报道认为乙肝肝硬化患者的CD4+、CD8+T细胞计数均显著低于健康者、无症状携带者及慢性乙肝患者，而CD4+/CD8+比值显著高于健康者、无症状携带者及慢性乙肝患者，提示细胞免疫功能与病情轻重有关[6]。

本研究纳入80例采用核苷类药物治疗的乙肝相关慢性肝衰竭患者，所有患者进行内科综合治疗，在采用内科综合治疗的基础上，60例进行抗病毒治疗，观察了两组患者治疗前后外周血T细胞亚群(CD4+，CD8+，CD4+/CD8+)，结果发现，治疗前两组患者外周血T细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值无统计学差异(P>0.05)，而治疗后，抗病毒组CD4+百分率、CD8+百分率均显著高于常规治疗组(P<0.05)，CD4+/CD8+比值显著低于常规治疗组(P<0.05)。另一组结果显示，抗病毒组HBVDNA阴转率为84.3%，显著高于常规治疗组的58.7%(P<0.05)；抗病毒组存活率为62%，显著高于常规治疗组的35%(P<0.05)。

综上所述，我们认为核苷类药物抗病毒治疗对外周血CD4+含量、CD8+含量、CD4+/CD8+比值具有调节作用，说明核苷类药物抗病毒治疗通过调节已失衡的机体免疫系统来提高了HBVDNA的阴转率，发挥其拮抗肝衰竭的疗效，降低了病死率，本研究首次探讨了核苷类药物治疗乙肝相关慢性肝衰竭患者疗效与外周血T细胞亚群之间的相关性，为细胞免疫在肝病治疗领域的临床应用提供实验基础和理论依据。

[1]厉新妍，雷瑞祥，柯伟民，等.乙型肝炎慢加急性肝衰竭严重度简易评分系统[J].中华医学杂志，2009，89(47)：3353.

[2]黄旭明，李学俊，赖 菁，等.慢性乙型肝炎重度和慢加急性肝衰竭患者MELD评分与HBV DNA载量的变化[J].实用肝脏病杂志，2010，13(2)：114.

[3]李春凤，郜玉峰，李 旭.HBV相关肝衰竭抗病毒治疗研究进展[J].实用肝脏病杂志，2010，13(4)：318.

[4]李兰娟.肝衰竭发病机制及治疗[J].国际流行病学传染病学杂志，2008， 35(4)：217.

[5]安 萍，尹 波，卞 丽．乙型肝炎病毒携带者T淋巴细胞CD28免疫耐受的关系[J]．中国全科医学，2007，10(20)：1694.

[6]蔡莉静，薜 容，姜长林.乙型肝炎儿童T细胞哑群的改变[J].东南大学学报(医学版)，2003，22(1)：49.

Influence of nucleoside drugs on cellular immune function and survival rate of patients with hepatitis B related chronic hepatic failure

WANGYing,ZHAOHong-yang.

(HepatobiliaryHospital,Changchun130062,China)

Objective To discuss the influence of nucleoside drugs on the cellular immune function and the survival rate of patients with hepatitis B related chronic hepatic failure.Methods The research objects were 80 patients of hepatitis B related chronic hepatic failure receiving nucleoside drug therapy and hospitalized from January 2011 to October 2011,and all patients were subjected to the comprehensive physical treatment.On the basis of the comprehensive physical treatment,60 patients were subjected to the antiviral therapy,and (CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) of the peripheral blood T cell subset,HBVDNA and survival rate of the two groups of patients were observed before and after treatment.Results Before treatment,there was no statistical difference (P>0.05) between the two groups in terms of the (CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) of the peripheral blood T cell subset; and after treatment,the CD4+percentage,the CD8+percentage of the antiviral therapy group were significantly higher than those of the conventional treatment group (P<0.05); and after treatment,the CD4+/CD8+specific value of the antiviral therapy group were significantly lower than those of the conventional treatment group (P<0.05); After treatment,the HBVDNA negative transforming rate and the survival rate of the antiviral therapy group were significantly higher than those of the conventional treatment group ((P<0.05).Conclusion The antiviral therapy of the nucleoside drugs has a regulation effect on the peripheral blood CD4+and CD8+and CD4+/CD8+specific value,which indicates that the antiviral therapy of the nucleoside drugs gives play to its curative effect in antagonizing the hepatic failure by regulating the unbalanced body immune system.

Nucleoside drugs；Hepatitis B；Chronic hepatic failure

吉林省卫生厅科研项目(2011S004)

1007-4287(2016)10-1693-03

R575.3

A

2015-03-27)