屈螺酮炔雌醇片治疗流产后宫内残留的疗效分析

金兰英　吕英　邵明君

[摘要] 目的 探讨屈螺酮炔雌醇片治疗流产后宫内残留的效果。 方法 选择我院收治的人工流产、药物流产、自然流产等各种流产后仍有少量阴道流血，B超证实宫腔内有少量残留（残留物最大直径≤35 mm）且血清中β-HCG≤500.00 mIU/mL的患者共100例，按照区组随机化的原则分为观察组与对照组，观察组50例口服屈螺酮炔雌醇片，对照组50例口服米非司酮片，观察两组治疗后阴道流血持续时间及B超检查宫内残留消失的情况。 结果 观察组阴道流血持续时间为（4.31±1.23）d，对照组阴道流血持续时间（8.31±1.91）d，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组阴道流血的止血率100%，对照组阴道流血停止率80%，差异有统计学意义（P<0.05）；经过B超检查，观察组的宫腔残留治愈率96%，对照组的宫腔残留治愈率62%，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 屈螺酮炔雌醇片治疗流产后宫内残留的效果远优于米非司酮片，其疗效确切，避免清宫术的同时，也起到了保护子宫内膜作用，值得临床推广。

[关键词] 屈螺酮炔雌醇片；米非司酮片；流产后宫内残留；阴道流血；B超检查

[中图分类号] R169.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）23-0046-04

[Abstract] Objective To explore the effectiveness of drospirenone and ethinylestradiol tablets in treatment of post-abortion intrauterine residue. Methods A total of 100 post-abortion （including induced abortion，medical abortion and spontaneous abortion） patients with a few vaginal bleeding，a small amount of decidual residue （residual maximal diamete≤35 mm） in the uterine cavity confirmed by B ultrasound，and β-HCG≤500.00 mIU/mL， were block randomly divided into two groups： 50 cases of patients in the observation group orally took drospirenone and ethinylestradiol tablets for treatment， 50 cases of patients in the control group were given mifepristone orally. Changes were observed in the two groups of vaginal bleeding and ultrasound results. Results The duration of vaginal bleeding was（4.31±1.23） days in the observation group and （8.31±1.91） days in the control group. The hemostatic rate of vaginal bleeding was 100% in the observation group and 80% in the control group. Through B-ultrasonic examination，the cure rate of intrauterine residue was 96% in the observation group and 62% in the control group. There were significant difference between the two groups in the duration of vaginal bleeding， hemostatic rate and the cure rate of intrauterine residue（P<0.05）. Conclusion The effect of drospirenone and ethinylestradiol tablets is vastly superior to that of mifepristone for treating intrauterine residue after abortion. Drospirenone and ethinylestradiol tablets has an accurate effect on treating intrauterine residue，which can avoid the risk and complications of clearing uterine surgery.

[Key words] Drospirenone and ethinylestradiol tablets； Mifepristone； Post-abortion intrauterine residue； Vaginal bleeding； B-ultrasonic examination

胎物残留是人工流产、药物流产、自然流产等各种流产后常见的并发症。患者子宫内存有残留物可导致其阴道不规则流血、子宫收缩功能下降、感染，甚至引发休克、凝血功能障碍、闭经、继发性不孕等不良后果[1]。目前针对胎物残留最常见、最有效也是最传统的方法就是清宫，但清宫是有创操作，患者不仅有外源性感染、宫腔黏连等风险，且清宫疼痛感明显，绝大多数妇女都恐惧，况且手术后仍有胎物再次残留的风险，有二次清宫的可能性，不仅影响患者的生殖健康，且容易产生医患纠纷。既往针对胎物残留保守治疗的药物主要有米非司酮[2-8]、米索前列醇[9]、雌孕激素[10-12]、中药配方[13-15]等等，其中报道最多的是米非司酮，但是治疗效果不尽如人意。屈螺酮炔雌醇片（优思明，Yasmin）[16]本身是一种新型的短效复方口服避孕药物，但其本质是一种雌孕激素复合剂，能够快速修复各种流产后受损的子宫内膜，停药后发生撤退性出血，此时残留组织也与子宫壁分离，一同随血排出。近两年来，我院妇科门诊临床实践证明，屈螺酮炔雌醇片治疗胎物残留，效果确切。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年10月～2016年3月来我院妇科门诊就诊的各种流产（包括人工流产、药物流产、自然流产）后仍有宫内残留的患者100例。入选标准：人工流产、药物流产或自然流产后肉眼见到完整绒毛或部分绒毛排出；流产后2周仍有不规则阴道流血，量少，色暗红，淋漓不净，无腹痛；B超证实宫腔内有少量残留（残留物最大直径≤35 mm）；血清β-HCG≤500.00 mIU/mL；血红蛋白≥90 g/L。排除标准：对口服避孕药及米非司酮过敏者；有使用前列腺素类药物禁忌者；有心脑血管系统疾病、肝肾功能异常、生殖系统疾病者；带环妊娠者；肥胖（体重指数BMI>30 kg/m2）者；年龄>40岁者；合并乳腺肿块者；既往有血栓病史或吸烟者。所有入选患者均坚持要求药物保守治疗，拒绝清宫，并签订知情同意书。

1.2 方法

将研究对象按照区组随机化的原则分为观察组与对照组（每10例为一个区组），由此可以确保整个试验期间进入两个组的对象数一致，各为50例。由于本次研究资料收集的时间范围较长，区组随机化的方法可以保证各组的分配不存在时间趋势，有助于减少季节、疾病流行等因素对预后影响而致的偏倚。两组年龄、孕次、产次、流产时的孕周、宫内残留物直径及血清中β-HCG等一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

观察组口服屈螺酮炔雌醇片（德国拜耳医药保健有限公司生产，炔雌醇30 μg/屈螺酮3 mg/片，国药准字：J20130120），1次/d，每次1片，连服21 d；对照组口服米非司酮片（浙江仙琚制药股份有限公司生产，25 mg/片，国药准字：H10950347），1次/d，每次2片（50 mg），连服14 d；观察阴道流血及宫内残留消失情况。

1.3 观察指标及疗效判定

①治疗14 d后[3，4，17]，若阴道停止流血，则暂时不行B超检查（因此时观察组治疗还未结束），若治疗14 d后，患者阴道流血不止（每天阴道少量血性分泌物或咖啡色分泌物亦属于阴道流血不止的范畴），则行B超检查；若B超提示宫腔回声异常，则需要立即清宫（考虑长时间阴道流血易导致贫血、增加感染等风险）；②观察每个患者阴道流血持续时间及最终是否停止；③观察组在发生撤退性出血停止后复查B超（排除治疗14 d后仍阴道流血不止者），而对照组除了在治疗14 d后阴道流血不止的以外，其余的均在治疗结束后2～3周内复查B超，以此了解宫内残留是否消失；④治愈标准：阴道流血停止，复查B超提示宫内无残留。

1.4统计学方法

采用SPSS16.0统计学软件对数据进行分析，所有数据先进行正态性检验和方差齐性检验，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以%表示，比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者治疗后阴道流血的止血情况比较

在观察组的50例患者中，有48例口服屈螺酮炔雌醇片后2～7 d内阴道流血迅速停止，剩下2例分别于服药后第9天和第10天阴道流血停止，所有患者均在停药后3～7 d内出现一次撤退性出血，绝大多数伴有宫腔内残留组织排出，阴道流血平均持续时间为（4.31±1.23）d，阴道流血的止血率100%。对照组50例患者中，有40例口服米非司酮片后4～13 d阴道流血停止，余10例阴道流血持续存在，B超检查证实宫腔内仍有胎物残留（保守治疗失败后立即采用清宫术，术后阴道流血停止，该部分患者阴道流血持续时间算为14 d），阴道流血持续时间（8.31±1.91）d，阴道流血的止血率80%。两组在治疗后阴道流血的情况比较，观察组阴道流血持续的时间更短，止血率更高（P<0.05），见表2。

2.2两组患者治疗后复查 B超宫内残留情况比较

观察组中所有患者在撤退性出血干净后复查B超，50例中有48例宫内残留消失，治愈率96%。对照组中有10例在治疗14 d后因阴道流血不止行B超检查，10例均提示有宫内残留，余40例在米非司酮片治疗结束后2～3周内复查B超，40例中31例宫内残留消失，总的治愈率62%。两组宫内残留治愈的情况比较，观察组的治愈率更高（P<0.05），见表3。

2.3 保守治疗失败后的后续治疗情况

观察组50例患者中，2例患者保守治疗后B超提示宫腔内仍有异常回声，考虑胎物残留时间较长（此时距离流产后已有40 d以上），不排除残留组织机化，单纯行清宫术胎物再次残留的风险极高，遂直接行宫腔镜手术，最后证实这2例患者的宫内残留组织均与子宫壁发生了不同程度的粘连。对照组50例患者中，10例在治疗14 d后因阴道流血不止行B超检查提示有宫内残留，遂直接行清宫术，术后这10例患者治愈，剩余40例在米非司酮片治疗结束后2～3周内复查B超有9例提示宫内残留，直接行清宫术，术后6例患者治愈，剩下3例患者清宫术后B超复查仍有宫内残留，后行宫腔镜手术，除1例患者残留物在宫角外，剩余2例患者残留组织与宫壁黏连致密，需用环状电极切除。两组保守治疗失败后宫腔粘连的发生率比较，观察组4%（2/50），对照组4%（2/50），故两组宫腔粘连的发生率相同。

3 讨论

一般流产后宫内胎物残留，会导致持续的阴道不规则流血。推测可能是由于流产后女性体内雌孕激素处于早卵泡期水平，雌激素水平低下导致子宫内膜修复缓慢，孕激素水平低下使内膜分泌期转化不充分，子宫蜕膜、绒毛剥脱缓慢、不全，导致阴道流血时间长，淋漓不尽。目前针对胎物残留最常见、最有效也是最传统的方法就是清宫，但清宫是有创操作，会带来很多并发症（比如感染，子宫穿孔，损伤子宫内膜基底层、甚至肌层，使宫腔粘连、宫颈粘连，影响月经甚至造成继发性不孕，增加患者恐惧心理等），且最关键的是不能排除二次残留的可能，容易产生医患纠纷。因此，在临床实践中，广大妇产科医生一直在探索胎物残留的药物保守治疗方法。

陈英[9]的研究显示，对于流产后宫腔残留，米索前列醇可以加速绒毛组织细胞凋亡，在修复子宫内膜的同时可以促进坏死胚物组织的排出。林赐福等[18]报道单独应用黄体酮，经撤药性出血，形成药物性清宫，可以使阴道流血停止并排出宫腔内残留物。潘培芳[10]、沙霞[11]、解亚斌[12]等多篇报道均显示，雌孕激素无论是联合疗法，还是序贯疗法，对于治疗流产后胎物残留，均有一定的疗效。还有一些中药配方，比如生化汤加失笑散[13]、桃红四物汤加减[14]、桂枝茯苓丸[15]等对于胎物残留的治疗也有一定的效果。其中，关于米非司酮不同剂量、不同疗程治疗流产后宫内残留的报道最多。在众多研究中，目前较为一致的结论是：无论是低剂量的米非司酮还是高剂量的米非司酮治疗宫内残留都有效果，一般推荐的疗程不超过14 d，治疗的总有效率无明显差异，大约60%左右[3]。何林清[2]研究发现，在服用米非司酮14 d以后，虽然高剂量组的治疗效果各项衡量指标比低剂量组降低更明显，但药物不良反应的发生率也更加高，而总有效率并无差异，黄宁[5]、马亮娟[6]、况玉兰等[7]的研究均证实了这一点。因此，目前临床上大多数妇产科医生还是推荐使用低剂量的米非司酮作为一种保守性治疗方法，治疗宫内残留，因为其药物安全性好，不良反应发生率小。故本研究采取了大家公认的低剂量（50 mg）米非司酮连续服用14 d的标准来治疗流产后宫内残留作为对照组。

目前在我国国内市场流行的短效复方口服避孕药（COC）一般含有两种成分，即小剂量的炔雌醇与不同的孕激素。常见的有以下三种：去氧孕烯炔雌醇片（妈富隆），炔雌醇环丙孕酮片（达英35），屈螺酮炔雌醇片（优思明）。既往曾有研究[14]表明去氧孕烯炔雌醇片治疗流产后宫内残留完全止血率高，治疗效果确切，并可促进子宫内膜恢复，调节月经。流产后阴道异常流血主要原因为以下三方面：子宫内膜修复延迟、子宫内膜炎、绒毛和蜕膜的残留。理论上COC可从上述三个方面止血。COC中的小剂量烯炔雌是一种低剂量的雌激素，可以及时修复流产后受损的子宫内膜，起到保护流产后子宫内膜的作用；同时具有减少子宫内小动脉栓塞的作用，从而有效减少宫颈粘连的发生。另外，雌激素也能通过调控MP-9及TF-β等相关因子，参与粘连的形成；而COC却能通过改变子宫内膜的微环境，降低雌激素的粘连作用，进而解决宫内残留的问题[19]。一般COC中的孕激素属于高效孕激素，比起普通黄体酮，它对子宫内膜孕酮的受体亲和力要高得多[20]。当人体得到外源性高效孕激素的补充时，子宫内膜出现分泌期改变且充分转化，待忽然撤药后，将导致内膜完全萎缩、脱落，撤退性出血时蜕膜脱落排出。同时，COC中高效的孕激素还具有间接维持子宫内膜血管的稳定性以及抑制局部纤溶亢进的作用，从而起到修复止血的作用；此外，高效的孕激素也可抑制子宫的宫颈细胞的分泌作用，减少黏液的产生，抑制细菌上行性侵袭，从而阻止逆行性感染，因此减少阴道流血。屈螺酮炔雌醇片，是目前国内市场中副作用最小的一种COC，它每片含屈螺酮3 mg 和炔雌醇30 μg。其中的屈螺酮来源于17α-螺内酯，它是第一个集强效孕激素样活性、抗盐皮质激素活性及抗雄激素活性于一体的用于口服避孕的孕激素。除了一般COC共有的特性外，与其他COC相比，屈螺酮炔雌醇片还能够缓解一些与水钠潴留相关的症状（比如腹胀、乳房胀痛及体重增加等），也可显著减少痤疮和皮脂分泌。世界卫生组织强烈建议流产后应立即采取有效的避孕措施，避免再次非意愿妊娠，而屈螺酮炔雌醇片就是首选的口服药物。因此，本研究采用屈螺酮炔雌醇片治疗宫内残留作为观察组。

本文中观察组50例应用屈螺酮炔雌醇片治疗，屈螺酮炔雌醇片所含的小剂量炔雌醇能够快速修复受损的子宫内膜，同时增强子宫平滑肌的收缩强度及节律，从而减少出血量，缩短出血时间；同时屈螺酮炔雌醇片中所含的屈螺酮亦具有协同修复子宫内膜的作用，当突然停药后，因为缺乏外源性雌孕激素支持，子宫内膜功能层出现完全性的剥脱，导致撤退性出血，同时残留的妊娠组织也一起与子宫壁分离，在整个内膜剥脱、出血的过程中，宫腔内的残留妊娠组织也一并随血排出体外，从而起到了药物性刮宫的作用。根据本文的研究结果，可以从中发现，对于B超检查宫腔内残留组织最大直径≤35 mm并且血清中β-HCG≤ 500.00 mIU/mL的流产后宫内残留患者，与口服米非司酮片相比，口服屈螺酮炔雌醇片治疗的患者阴道流血持续时间更短，阴道流血治愈率及宫内残留的治愈率更高。但是有一点需要注意，如果屈螺酮炔雌醇片治疗宫内残留失败，则建议直接行宫腔镜手术，不提倡行传统刮宫术，因为当发现屈螺酮炔雌醇片治疗失败时，往往已经距离之前流产的时间至少40 d以上，胎物组织长时间滞留在宫腔内，容易发生机化，与宫腔壁粘连，此时清宫容易失败，最终仍需行宫腔镜下电切术。

综上所述，对流产后宫内残留患者，经B超及血β-HCG检查选择合适病例，可采用屈螺酮炔雌醇片保守治疗。该治疗方法费用低廉，效果确切，不但避免了手术的痛苦以及清宫所致的一系列并发症，同时可以消除患者恐惧心理，提高满意度，减少医患纠纷。该方法符合WHO的宗旨，建议人流术后立即常规服用屈螺酮炔雌醇片可以有效预防术后并发症的发生，同时也可以治疗绝大部分的宫内残留。

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（收稿日期：2016-05-20）