龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎的系统评价

于　莹　张　功　黄海量　吕　征　仇大伟　韩　涛　汤继芹

(山东中医药大学，济南，250355)



龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎的系统评价

于莹张功黄海量吕征仇大伟韩涛汤继芹

(山东中医药大学，济南，250355)

目的：系统评价龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎的临床疗效与安全性。方法：通过检索CNKI、Wan Fang Data、VIP等国内中文数据库自建库至2015年5月，明确公开发表使用龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎的随机或半随机的临床对照试验的文献，将符合纳入标准的研究通过系统RevMan5.3统计学软件进行方法学质量评价、Meta-分析、漏斗图分析、异质性检验等分析方法统计数据。结果：12项符合纳入标准的研究，Meta-分析的结果显示,总有效率合并相对危险度(RR)及95%可信区间(CI值)为1.25(1.14,1.37)；疗程比较的RR(95%CI)值显示为1.74[1.37,2.21]；治疗时间比较的MD(95%CI)值为-2.61(-3.45,-1.77)。结论：龙胆泻肝汤联合基础治疗用于治疗单纯疱疹性角膜炎与单纯使用基础治疗相对比，具有较好的临床疗效性，且在症状改善、治疗后复发例数的减少以及缩短治病疗程周期等方面都具有显著优势，但由于所纳入的研究方法学的质量偏低，发生偏倚性较高，因此降低了该系统评价的安全可靠性，故需要更为合理的高质量临床试验方法来进行验证。

龙胆泻肝汤；单纯疱疹性角膜炎；系统评价

单纯疱疹性角膜炎主要是由于水痘带状疱疹病毒感染所导致的疾病，此病毒主要是感染于机体三叉神经的第一支节或是三叉神经半月神经节，当机体抵抗力下降时病毒随即被激活而不断繁殖致使疾病的发生，而主要并发症则表现为机体的眼睑带状疱疹，同时鼻睫神经也会受牵连，进而使鼻翼周边出现疱疹，且本病具有发病急、病程长、治愈难的特点，因而不仅严重影响患者的视力，另一方面也为患者带来莫大病痛[1]。然而就疱疹性角膜炎的发病机制进行治疗时，西医常偏向于抗菌、消炎、止痛、调节免疫等药物来缓解疾病的表面征象，而并未从疾病根本出发来克制，因此疗效尚低且在后期治疗阶段较易出现复发。因此在现临床阶段而言，多采取疏肝解郁、泻火除湿、疏风清热的中医特色疗法[2]，即临床中常多选用龙胆泻肝汤这一古方，其不仅可以直达发病灶的作用靶点，还有利于提升临床治愈率和疗效率。而就目前现代临床中也有较多针对此方的临床分析及随机对照试验的文献研究，但还未有运用此方进行治疗疱疹性角膜炎的系统评价，而本研究则旨在通过选用龙胆泻肝汤治疗疱疹性角膜炎的随机对照试验进行系统评价，从而可以更明确此方临床的安全可靠性。

1　资料与方法

1.1文献检索依据国际循证医学Cochrane协作网工作手册的标准，所需要检索的数据库包括有中文期刊全文数据库网(CNKI，1994年1月至2015年5月)、中国优秀博硕士学位论文全文数据库(CNKI，1994年1月至2015年5月)、万方科技信息数据库(1990年1月至2015年5月)、中文科技期刊数据库(VIP，1989年1月至2015年5月)；检索的主要关键词为“龙胆泻肝汤”“单纯疱疹性角膜炎”；通过计算机检索及手工检索学术性会议论文集相结合的方法进行，并在临床试验报道或是文献综述中查阅相关联的文献。

1.2文献纳入标准

1.2.1研究类型临床随机对照试验(RCT)。文种限中文且不限制是否采用的单盲还是双盲方法。

1.2.2研究对象明确诊断是临床随机对照试验的研究方案、病例对照的研究方案。随机对照试验的研究方案中含有明确的“随机”或“随机分组”等字样；也或含有计算机随机排序、随机抽签、随机数字表等方法的分组者。

1.2.3干预措施具有明确诊断标准、疗效判定标准，试验组以龙胆泻肝汤作为治疗用药，随症加减用药不超过3味，可单独使用也可以与基础治疗用药联合使用；而试验组采用龙胆泻肝汤加基础用药作为干预措施时，对照组则也必须采用与试验组相同的基础治疗用药，也可加其他西医抗病毒的药物治疗。

1.2.4质量评价标准纳入RCT的方法学质量采用Cochrane Reviewer Handbook 4.2.2的4条标准进行评价，包括采用随机法是否正确；是否采用分配隐藏；是否采用盲法；数据是否完整；是否有选择性报道结果；是否有数据偏倚性等。

1.3文献排除标准凡非随机对照试验、动物的实验研究、试验组与对照组都采用龙胆泻肝汤(丸)治疗、或是龙胆泻肝汤作为辅助用药而非主要研究对象用药、中西用药处方不完全公开的文献、个案病例的经验总结、文献综述类的排除。

1.4诊断标准参照国家中医药管理局《中医病症诊断疗效标准》诊断发病前多有诱因，最常见于上感及劳累感；症状多为畏光、流泪、眼痛、异物感等刺激症状；体征则为球结膜充血并伴有视物模糊、角膜知觉迟钝或消失，或角膜星点翳障或聚集或连缀成片形如树枝或地图状、抱轮红赤，且角膜荧光素染色呈现阳性等[3]。

1.5资料提取文献筛选由2位研究者独立进行，并按照预先设定的表格进行数据提取，然后进行交叉核对，若出现意见分歧，则再进行明确讨论。资料提取内容包含：1)纳入文献的基本信息(含第一作者、发表年份、见刊时间、研究题目、发表杂志)；2)文献中试验组与对照组的基本情况(含病例数、性别、年龄、疗程、用药情况)；3)纳入文献的研究类型及质量评价信息(含所用随机法、盲法、偏倚来源等)；4)结局指标。根据Cochrane循证系统评价使用手册5.3版推荐的质量评价工具对所纳入文献进行方法学的质量评估。

1.6统计分析采用Cochrane协作网提供RevMan5.3软件进行数据处理，计数资料采用相对危险度(Relative risk，RR),计量资料采用均数差(Mean difference,MD),两者均为计算95%可信区间(Confidence intervals，CI)。根据所出现异质性因素进行亚组分析并采用χ2检验进行研究。若亚组内各研究具有统计学同质性(P≥0.1,I2≤50%)时，则运用固定效应模式进行Meta分析；反之则首先分析异质性产生的原因，在没有明显临床异质性的情况下采用随机效应模式进行Meta分析；[4]若所提供的临床试验数据无法进行Meta分析时，则对其进行描述性分析。[5]若采用敏感性分析对Meta分析结果是否稳定，则采用倒漏斗图分析潜在发表偏倚。[6]

2　结果

2.1文献检索结果首次检索文献58篇，经过逐层筛选最终纳入12个符合标准的临床随机对照的研究[7-18],文献筛选流程及结果。见图1。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入研究表将最终所筛选出的12个研究对象基本特征列表(表1)；方法学质量评价列表。见表2。

表1　纳入研究特征表

注：1)常规治疗用药包括：抗病毒滴眼液点眼(阿昔洛韦滴眼液日6次点眼、1%无环鸟苷滴眼液日6次点眼等)；抗病毒药物口服(阿昔洛韦)；抗生素滴眼液点眼(0.3%氧氟沙星滴眼液日6次点眼)；若有虹膜炎性反应者则用使用每日一次的1%阿托品散瞳、每日三次的0.025%地塞米松滴眼液。2)结局指标说明：①临床总有效率比较；②疗程比较；③治疗时间比较。

表2　纳入研究的方法学质量评价

2.3倒漏斗图依据临床疗效的总有效率进行比较并且制作倒漏斗图，图形明显呈现左右不对称性，因此提示存在偏倚性的概率较大(图2示)。

图2　龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎总有效率比较的RR漏斗图

2.4总有效率的Meta分析比较将最终筛选出纳入的12项[7-18]临床研究的试验组与对照组的总有效率(有效、显效或痊愈)、无效等作为最终疗效指标进行Meta分析比较，结果显示RR(95%CI)值显示为1.25(1.14,1.37)；P<0.00001，采用随机效应模式分析，并且图表显示治疗组的总有效率明显优于对照组，因此揭示使用龙胆泻肝汤在治疗单纯疱疹性角膜炎具有较好的优势性。见表3。

表3　龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎总有效率比较的Meta-分析结果(不分亚组)

注：异质性检验：Chi2=8.72, df=11(P=0.65);I2=0%;合并效应量检验：Z=4.63(P<0.00001)。

2.5等疗程所治愈例数的比较3项试验[12,14,18]分别用同等治病疗程对所能治愈例数进行分析比较，通过Meta-分析统计结果显示：RR(95%CI)值为1.74[1.37,2.21]；P<0.00001，则采用随机效应模式分析，且图表显示出在治疗疗程等同的情况下，试验组治愈的例数要明显高于对照组，因此显示出使用龙胆泻肝汤治愈单纯疱疹性角膜炎所使用的疗程短并且见效快的优势性。见表4。

表4　龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎的等疗程治愈例数比较结果

注：异质性检验：Chi2=1.61, df=2(P=0.45);I2=0%；合并效应量检验：Z=4.54(P<0.00001)。

2.6治愈时间的比较2项试验[7,17]分别来比较治愈时间，得出Meta分析结果：MD(95%CI)=-2.61(-3.45,-1.77),P=0.05；采用随机效应模式，结果显示与对照组用药治疗的时间相比，使用龙胆泻肝汤治愈单纯疱疹性角膜炎的治愈时间明显缩短。见表5。

表5　龙胆泻肝汤治疗单纯疱疹性角膜炎治愈时间的比较结果

注：异质性检验：Chi2=4.89, df=1(P=0.03)；I2=80%；合并效应量检验：Z=6.09(P=0.05)。

3　讨论

12项试验研究皆通过Meta分析得出总有效率数值，结果显示具有统计学意义，并且合并相对危险度RR(95%CI)数值也具有一定的稳定性和可靠性，从而揭示了使用龙胆泻肝汤来治疗单纯疱疹性角膜炎要比单纯的西医基础治疗用药具有更好的临床疗效性与优势性，同时也能有效减轻患者病痛及有效改善疾病症状，还能有效降低西医的常用药物所带来的复发概率，并且使用龙胆泻肝汤在治愈单纯疱疹性角膜炎患者时，所用疗程要明显短于西医的用药疗程，因此从长远的角度去研究，则会发现龙胆泻肝汤具有疗效好、恢复快、复发率低、不良反应少的临床优势。

龙胆泻肝汤出于清代汪昂医家所著的《医方集解》一书，此方主攻治疗肝胆实火、湿热等病症，其显著的“上下”并治方法则可达到治病事半功倍之效，而全方使用大苦大寒的龙胆草，既可清肝火又可祛除肝胆湿热之邪，而疱疹性角膜炎则多为肝胆湿热熏蒸攻于眼，而此不仅两擅其功，还直切致病根源；再加之黄芩、栀子辅助之力，则使得湿热火邪有所利导渗泄；但祛邪大多都会损伤机体正气，因此本方则充分显示出了中医整体辨证思路贯穿于整个治病的全过程，再加之当归、生地黄，使其泻中有补、利中有滋、降中寓升的治病特色才是最终优胜于西医的关键所在[19]。因此龙胆泻肝汤在临床中主适用于单纯疱疹性角膜炎，其不仅在治病过程中直切病机，还能够疏散外邪之余不忘顾护机体正气之本，只有这样才能更有效助药攻邪之力。

由于本次所作系统评价存在样本含量低、随机对照的均衡性差、后期的跟访所出现的复发病例及不良反应的追踪调研也不是很完善、所纳入文献研究的方法学质量评价偏低等诸多潜在不良因素都会最终导致评价质量的下降；并且此次研究所纳入的文献均为国内的中文随机对照试验研究，再加之图2的漏斗图所示，可以清晰看到所纳入的文献呈现较明显的偏态性分布，因此肯定存在有选择性偏倚的可能，故在传统中医临床研究文献中，应提供以大样本、多中心、高质量的试验研究，从而能够拥有更加强有力的证据来支撑论点[20]。

[1]赵堪兴,杨培增.眼科学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2008:60.

[2]余炜.眼部带状疱疹[J].实用眼科杂志,1990,8(9):544-546.

[3]刘家琦.实用眼科学[M].4版.北京:人民卫生出版社,1995:271.

[4]王丹.Meta分析中的异质性及其处理方法[J].中国循证医学杂志,2009,9(10):1115-1118.

[5]付玲,高岑.夹脊穴治疗带状疱疹临床对照研究文献的Meta分析[J].循证医学杂志,2009,8(2):112-116.

[6]王家良,王吉耀.临床流行病学[M].2版.上海:上海科学技术出版社,2001:8.

[7]叶万全.龙胆泻肝汤加减治疗带状疱疹病毒性角膜炎疗效观察[J].内蒙古中医药杂志,2010,10(21):21-25.

[8]李淑琳.中西医结合治疗单纯疱疹性角膜炎的临床观察[J].右江民族医学院学报,1999,21(6):1034-1036.

[9]杨晓晶,何爱英.龙胆泻肝汤治疗细菌性角膜炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2003,12(18):1969-1972.

[10]谢祥勇,韦丽娇,卢银波.中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2012,21(9):970-973.[11]王忻.龙胆泻肝汤加减治疗单纯疱疹病毒性角膜炎临床观察[J].中医药临床杂志,2010,22(6):468-469.

[12]周谋,范钦翔.龙胆泻肝汤加减治疗带状疱疹性角膜炎的疗效观察[J].临床合理用药杂志,2014,7(10):37-42.

[13]王炜,蔡雪婷,孙利,等.龙胆泻肝汤加减治疗带状疱疹性角膜炎[J].中国中医眼科杂志,2010,20(2):107-109.

[14]杜诚,余其智.中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效观察[J].浙江中医药大学学报,2008,32(4):475-479.

[15]齐翠英.中药为主治疗病毒性角膜炎疗效观察[J].河南中医杂志,2002,22(4):45-48.

[16]单志岩,王炜.加减龙胆泻肝汤治疗眼部带状疱疹[J].包头医学杂志,2003,27(4):33-35.

[17]隆习军.中西医结合治疗单纯疱疹性角膜炎56例总结[J].湖南中医杂志,2003,19(3):14-16.

[18]张愈延,陈根云.复发性单纯疱疹性角膜炎中西医结合治疗的疗效分析[J].井冈山大学学报，2010,31(1):106-109.

[19]邓中甲.方剂学[M].北京:中国中医药出版社,2003:107-108.

[20]姜雨辰,纪凯,刘桂霞.新制柴连汤治疗单纯疱疹性角膜炎的系统评价与Meta分析[J].中国中医眼科杂志.2014,24(6):413-416.

(2015-09-18收稿责任编辑：张文婷)

Systematic Review of Longdan Xiegan Decoction in Treating Herpes Simplex Zoster

Yu Ying, Zhang Gong, Huang HaiLiang, Lyu Zheng, Chou Dawei, Han Tao,Tang Jiqin

(Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China)

Objective:To systematically review the clinical efficacy and security of Longdan Xiegan decoction for herpes simplex keratitis.Methods:Retrieve the CNKI, Wan Fang Data and VIP database from foundation point to May, 2015 about Longdan Xiegan decoction in treating herpes simplex keratitis of randomized or semi-randomized controlled trials. Eligible studies were included, then the methodological quality of inclusive trails was assessed by Meta-analysis, funnel plot analysis, and heterogeneity test were adopted to analyze data by RevMan5.3 software.Results:A total of 12 trials of Meta analysis showed that the total efficiency value RR and 95% confidence interval value were1.25(1.14,1.37), course compared value RR and 95% confidence interval value were 1.74[1.37, 2.21], compare of therapy time value were MD(95%CI)=-2.61(-3.45,-1.77).Conclusion:Compare Longdan Xiegan decoction and basic therapy with western medicine in treating herpes simplex keratitis, herbal medicine have the high curative effect, can improve the symptoms and signs, reduce recurrence cases and shorten cure time. It has obvious advantages, but the low quality of clinical research and happen partiality would influence reliability of the systematic review conclusion.

Longdan Xiegan decoction； Herpes Zoster； Systematic review

山东省高等学校中医药抗病毒协同创新中心(编号：XTCX2014A-02)

于莹(1991.01—)，女，山东中医药大学2014级硕士研究生，研究方向：从事方剂临床应用及疗效客观化研究，E-mail:13969179693@163.com

汤继芹(1962.03—)，女，硕士，副教授，研究方向：从事康复医学与方剂学研究，E-mail:tjq0312@163.com

R772.21；R752.1+1

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.067