自拟丹皮汤治疗病毒性肝炎肝硬化的临床研究

邱智辉　黄毅斌　陈春雷　邓　乐　刘　凡　张美平　范建喜

(1 广东医学院附属深圳市第三人民医院，深圳，518000； 2 广州中医药大学附属深圳市中医医院，深圳，518000；3 泉州市南安中医医院，泉州，362000)



自拟丹皮汤治疗病毒性肝炎肝硬化的临床研究

邱智辉1黄毅斌2陈春雷3邓乐1刘凡1张美平1范建喜1

(1 广东医学院附属深圳市第三人民医院，深圳，518000； 2 广州中医药大学附属深圳市中医医院，深圳，518000；3 泉州市南安中医医院，泉州，362000)

目的：探讨自拟丹皮汤治疗病毒性肝炎肝硬化的临床疗效。方法：运用随机数字表法将106例病毒性肝炎肝硬化患者分为2组(每组53例)，对照组患者应用抗病毒西药进行治疗，研究组在对照组基础上加用自拟丹皮汤，比较2组患者用药前后的中医证候积分、肝功能指标变化。结果：研究组治疗后的ALT、AST、TBIL、ALB水平均明显低于对照组，P<0.05。研究组治疗后的MPV、SPV、脾长度、脾厚度值均较治疗前明显降低，并且与对照组比较均有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗后的中医证候评分、CLDQ评分明显低于对照组，P<0.05。研究组的治疗总有效率为98.11%，显著高于对照组的83.02%(P<0.05)。治疗后，2组的TGF-β1水平均明显降低，且研究组治疗后的TGF-β1水平显著低于对照组(P<0.05)。结论：自拟丹皮汤辅助治疗病毒性肝炎肝硬化，能有效改善患者的临床症状及体征，改善肝功能，对抗肝纤维化过程。

病毒性肝炎；肝硬化；丹皮汤

肝硬化是多种慢性肝病发展到终末期的结果，临床以病毒性肝炎肝硬化最为常见。据统计资料显示[1]，慢性乙型肝炎患者每年约有2%～6%会发展为肝硬化，而乙型肝炎肝硬化患者的原发性肝细胞癌发病率又高达4.8%，并且肝细胞癌的发病率还会随着病程的延长而升高。因此，积极预防、治疗病毒性肝炎肝硬化，对于减轻患者痛苦，改善患者预后具有重大意义。中医治疗肝病的历史悠久，我院应用自拟丹皮汤治疗病毒性肝炎肝硬化取得了较好的效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料将2013年10月至2015年9月在我院深圳市中医医院就诊的106例病毒性肝炎肝硬化患者作为研究对象。1)纳入标准：均符合《病毒性肝炎的诊断标准》[2]中的病毒性肝炎诊断标准，及《肝硬化的诊断标准和治疗方案》[3]制定的肝硬化诊断标准；年龄>18岁且<70岁；有抗病毒指征；对研究知情了解，并签署了知情同意书。2)排除标准：ALT(谷丙转氨酶)及TBIL(总胆红素)均超出正常值2倍以上者；Child-Pugh肝硬化分级C级大于12分者；合并顽固性腹水、肝性脑病、原发性肝癌、肝肾综合征及出血倾向者；非病毒性肝炎引起的肝硬化；合并严重内分泌、精神神经、造血系统、心胆肾疾病者；哺乳期及妊娠期女性。运用随机数字表法将106例患者分为2组(每组53例)：研究组男33例，女20例，平均年龄(51.30±11.35)岁，其中乙型肝炎46例，丙型肝炎7例，病毒性肝炎病程3～28年，平均病程(10.25±8.71)年；对照组男34例，女19例，平均年龄(52.01±10.41)岁，其中乙型肝炎47例，丙型肝炎6例，病毒性肝炎病程2～27年，平均病程(10.54±7.98)年。2组患者的一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，可进行比较。

1.2治疗方法对照组实施常规对症、保肝治疗，如应用甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽等，并口服拉米夫定(安徽贝克生物制药有限公司生产，国药准字H20103618)，剂量为1片/次，1次/d，持续用药12个月。研究组在对照组治疗基础上，加用自拟丹皮汤，基础方组成：牡丹皮18 g，瓜蒌仁9 g，桃仁泥18 g，朴硝18 g，大黄30 g，赤芍18 g，当归9 g，川芎18 g，甘草10 g，五灵脂9 g组成。并随证加减，肝蕴热毒者，加水牛角、黄连；血瘀阻络者，加田七粉冲服；肝脾肿大者，加莪术、三棱、穿山甲；面色少华、萎黄者，加龟甲胶、阿胶；水瘀搏结、大小便不畅者，加大腹皮、土鳖虫、柳根白皮；气水互结者，加木香、柴胡、大白；肝肾阴虚者，加生地黄、蒸首乌、乌梅肉、杭白芍；脾肾阳虚者，加桂枝、附片、炙甘草、炮姜、海马、海龙、紫河车。以水煎煮，煎煮2次，合并药汁后分早晚2次服用，1剂/d，持续用药12个月。

1.3观察指标1)治疗前后，对2组患者进行肝功能指标测定，指标包括ALT、AST(谷草氨酸)、ALB(白蛋白)、TBIL，并测定TGF-β1(转化生长因子-β1)。2)治疗前后应用B超诊断仪对2组患者的MPV(门静脉内径)、SPV(脾静脉内径)、脾厚度、脾长度进行测量。3)治疗前后，分别对2组患者的中医证候进行评分。4)应用CLDQ(慢性肝病疾病特异性量表)评估2组患者治疗前后的肝病程度进行评分。5)治疗前后，对2组患者进行乙肝、丙肝病毒DNA检测。6)观察2组患者用药过程中的不良反应表现。

1.4疗效标准疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则》相关内容拟定：治疗后，临床症状及体征显著减轻，证候积分降幅超过70%为显效；治疗后，临床症状及体征有所好转，证候积分降幅在30%～70%之间为有效；临床症状及体征无好转或有加重，证候积分降幅不足30%为无效。总有效=显效+有效。

1.5统计学方法研究数据处理用SPSS 21.0软件，计数资料比较进行卡方检验，计量资料比较进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肝功能指标变化治疗后，2组的各项指标均明显降低，且研究组治疗后的ALT、AST、TBIL、ALB水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　治疗前后的肝功能指标比较±s)

注：*表示与本组治疗前比较，P<0.05；△表示与对照组比较，P<0.05。下表同。

2.2B超检查结果研究组治疗后的MPV、SPV、脾长度、脾厚度值均较治疗前明显降低，并且与对照组比较均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　治疗前后的B超检查结果对比±s)

2.3中医证候评分、CLDQ评分治疗后，研究组和对照组的中医证候评分、CLDQ评分均较治疗前明显降低，且研究组的中医证候评分、CLDQ评分明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　中医证候评分与CLDQ评分变化，分)

2.4临床疗效研究组治疗显效12例、有效40例、无效1例，总有效率为98.11%，对照组显效4例、有效40例、无效9例，总有效率83.02%，组间比较有统计学意义(P<0.05)。治疗期间，2组患者均未发生明显不良反应。

2.5TGF-β1水平变化2组患者治疗前的TGF-β1水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组的TGF-β1水平均明显降低，且研究组治疗后的TGF-β1水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4　2组患者治疗前后的TGF-β1水平比较

3　讨论

病毒性肝炎肝硬化，指的是肝炎病毒感染后长期反复作用所引起的肝细胞弥漫性实质性病变。西医治疗病毒性肝炎多主张采用综合性治疗措施，如抗纤维化治疗、病因治疗、对症治疗等。国内有文献报道[4]，对乙型肝炎肝硬化患者应用拉米夫定，能有效抑制病毒活性，减少星状细胞激活和胶原纤维合成，从而避免肝纤维化进一步发展。但是从临床实际应用情况来看，单用拉米夫定往往难以获得理想的效果。

肝脏在人体中发挥着调节血液、调畅气机、促进脾胃运化等重要生理功能。肝硬化为肝体之病，肝体阴用阳，以柔韧之体行刚强之用，肝体硬化则肝用不及，肝用不及则肝体硬化加剧[5]。肝硬化在中医学中属膨胀、痞证、胁痛范畴，其病机主要为湿热疫毒滞留，导致血瘀阻络、气阴两虚。病毒性肝炎肝硬化的病因为湿热疫毒，其病理基础为血瘀阻络，内因则主要为正气虚弱，湿热瘀毒为标，肝阴脾阳亏虚为本[6]。有学者认为[7]，肝硬化的发生是虚、毒、浊共同作用所致，而浊邪又是致病的主要因素，其既是因又是果。还有学者认为肝硬化是因虫毒、湿热邪毒、酒毒等久侵肝脏而致肝脾肾受损，水蓄、血瘀、气滞而发病，是为标实本虚之证[8]。虽然不同学者对肝硬化病机病因的认识各不相同，但基本上都赞同标实本虚、正虚血瘀是本病的基本病机。

丹皮汤出自《外科大成》，主要由牡丹皮、瓜蒌仁、桃仁泥、朴硝、大黄组成，主治胃痈、肠痈、腹肿痞坚，按之即痛，脉迟而紧者，脓未成也；腹濡而痛，少腹急胀，时时下脓，毒未解者，是中医治疗内痈的经典方剂[9]。内痈为热毒结血而成，毒去则血热随去，丹皮汤中的牡丹皮具有活血化瘀、清热凉血之功效，与桃仁合用可破血结，下气血之结，结除则痈散[10]。牡丹皮的主要活性成分为丹皮酚，现代药理学研究显示丹皮酚具有良好的抗菌、抗肿瘤、免疫调节、改善微循环、降压等作用[11]。在本次研究中，我科在丹皮汤基础上增加了赤芍、当归、川芎，以发挥养血活血之功效，五灵脂入肝经，具有散血、和血、止痛功效。在此基础上上辨证加减，对于肝蕴热毒者加水牛角、黄连，以泻火解毒、清热燥湿，对血瘀阻络者加田七粉，以散瘀血，对肝脾肿大者加莪术、三棱、穿山甲，以发挥活血散结、行气止痛、破血祛瘀之功效，对面色少华者，加龟甲胶、阿胶，以滋阴润燥，对水瘀搏结者加大腹皮、土鳖虫、柳根白皮，以下气宽中，行水消肿，对气水互结者加木香、柴胡、大白，以透表泄热，疏肝解郁，对肝肾阴虚者加生地黄、蒸首乌等，以滋阴补肾，对脾肾阳虚者加桂枝、附片、炙甘草等，以温经通脉，助阳化气。全方共奏活血化瘀、泻火解毒、滋阴补肾之功效。研究结果显示研究组治疗后的肾功能指标、MPV、SPV、脾长度、脾厚度值、中医证候评分、CLDQ评分明显低于对照组，治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。这一结果与曹文智等[12]的文献报道结果相符。说明中药丹皮汤辨证加减治疗病毒性肝炎肝硬化能有效减轻临床症状体征，改善肾功能，提高临床疗效。

肝炎发展为肝硬化的过程中，肝纤维化是必须经历的中间环节，所以现代医学治疗肝硬化提倡通过抗纤维化治疗来控制肝硬化的发展[13]。在肝纤维化过程中，由于肝细胞不断发生炎性反应、坏死，细胞外基质的合成速度超过了降解速度，所以会在肝内出现大量的纤维结缔组织沉积[14]。如果肝纤维化过程持续进行，则会引起肝小叶结构变化，形成假小叶，最终形成肝硬化。因此，在现代医学中，抗纤维化一直都是预防和延缓肝硬化进程的关键所在[15]。在肝炎肝硬化的发生、发展进程中，TGF-β1会持续升高，其反映了肝脏细胞外基质正在不断沉积。既往已有多项研究证实TGF-β1与肝硬化、肝纤维化的严重程度存在明显的正相关关系[16]。另外还有动物实验研究显示丹皮汤能够有效抑制肝星状细胞的活化过程，抑制TGF-β1的分泌，对抗肝纤维化进展[17]。本次研究结果显示，2组患者治疗后的TGF-β1水平均明显降低，但是研究组治疗后的TGF-β1水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。这也证实了本次研究所应用的自拟丹皮汤确实具有抗肝纤维化的作用。

综上所述，自拟丹皮汤辅助治疗病毒性肝炎肝硬化，能有效改善患者的临床症状及体征，改善肝功能，对抗肝纤维化过程，且无不良反应，临床应用优势显著，值得推广。

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(2015-12-14收稿责任编辑：徐颖)

Clinical Study of Danpi Decoction in the Treatment of Viral Hepatitis with Cirrhosis

Qiu Zhihui1, Huang Yibin2, Chen Chunlei3, Deng Le1, Liu Fan1, Zhang Meiping1, Fan Jianxi1

(1 The Third People′s Hospital of Guangdong Medical College, Shenzhen 518000, China; 2 Shenzhen Hospital of traditionalChinesemedicine,theAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Shenzhen518000,China; 3NananChinesemedicinehospital,Quanzhou362000,China)

Objective:To discuss the curative effect of Danpi (Moutan Cortex) Decoction in the treatment of cirrhosis due to viral hepatitis. Methods: A hundred and six cases of patients with cirrhosis due to viral hepatitis were ramdomly divided into two groups by random number table (53 cases of each group). Patients in the both control and study group were treated with Western medicine for antiviral treatment and those in the study group was additionally treated with Danpi Decoction. Changes of TCM syndrome integral, liver function index of patients in the both groups before and after the treatment were compared. Results: ALT, TBIL, AST, and ALB levels of the study group after treatment were significantly lower than those of the control group (P<0.05). MPV, SPV, spleen length and spleen thickness of the study group were significantly decreased than those before the treatment and those of the control group with significant differences (P<0.05). The TCM syndrome score and CLDQ score of the study group after treatment were significantly lower than those of the control group (P<0.05). After the treatment, the TGF-β1 levels of both the groups were significantly decreased, and the level in the study group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). Conclusion: Danpi Decoction may help the treatment of liver cirrhosis due to viral hepatitis and it may effectively improve the clinical symptoms and signs, enhance liver function and prevent liver fibrosis.

Viral hepatitis; Liver cirrhosis; Danpi (Moutan Cortex) Decoction

深圳市2015年度科技创新计划基础研究项目(编号：2015-170)

邱智辉(1974.09—)，男，本科，副主任医师，主要从事中医内科，E-mail：sanhonggm2008@163.com

R242；R657.3+1

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.023