表没食子儿茶素没食子酸酯对抗肿瘤所致心肌损伤的保护作用

宁佳鸣，张妍淞，姚于飞，王 喆，李 露，陈家俊，李文娟,*（.南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330047；.中国人民解放军第九四医院呼吸科，江西 南昌 330000）

表没食子儿茶素没食子酸酯对抗肿瘤所致心肌损伤的保护作用

宁佳鸣1，张妍淞1，姚于飞2，王 喆1，李 露1，陈家俊1，李文娟1,*
（1.南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330047；2.中国人民解放军第九四医院呼吸科，江西 南昌 330000）

目的：观察表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）的抗肿瘤作用，研究EGCG对抗肿瘤药物阿霉素（adriamycin，ADR）所致小鼠心肌损伤的保护作用及其机制。方法：建立S180小鼠实体瘤模型，随机分为4组：对照组、ADR组、EGCG组、EGCG＋ADR组。分离肿瘤与心肌组织，分别测定组织内乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶（creatine kinase，CK)和锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）的活性；流式细胞仪检测细胞凋亡、活性氧（reactive oxygen species，ROS）及线粒体膜电位。结果：与对照组相比，EGCG和ADR能显著增加肿瘤细胞凋亡作用，且ADR＋EGCG作用更强。与ADR组相比，EGCG＋ADR可显著降低心肌组织中ADR引起的LDH和CK活性的增加。同时，EGCG＋ADR中可显著增加心肌组织的抗氧化酶MnSOD活性，减少ROS的生成，增加线粒体膜电位。结论：EGCG具有抗肿瘤作用，且与ADR合用可显著增强ADR抗肿瘤作用。同时可通过提高线粒体的抗氧化防御、削弱氧化应激、稳定线粒体膜电位，对ADR所致心肌损伤发挥保护作用。

肿瘤；阿霉素；活性氧；表没食子儿茶素没食子酸酯

恶性肿瘤作为一类危害人类健康的重大疾病，是当今社会关注的焦点，也是21世纪研究的热点。随着治疗技术的发展与研究的深入，肿瘤治疗已经取得了重大的进展。目前，随着抗肿瘤药物的大量使用，其所带来的副作用与并发症引起越来越多的关注。阿霉素（adriamycin，ADR）是一类蒽环类抗生素，临床上常用于白血病、淋巴瘤、乳腺癌等一系列恶性肿瘤的治疗，效果显著，因此是现今临床一线的抗肿瘤药物之一[1-2]。然而，由于其使用过程中会产生严重的心脏损伤，所以在临床应用方面受到极大的限制。大量研究[3-4]表明，ADR产生的心肌损伤与活性氧（reactive oxygen species，ROS）有关。ROS的主要产生场所是细胞内的线粒体，同时线粒体本身也是自由基氧化性损伤的主要目标[5-6]。茶叶作为世界三大饮料之一，是人们日常生活的重要组成部分，表没食子儿茶素没食子酸酯（（-）-epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是茶叶中的主要功能性物质[7]。研究表明，茶多酚具有显著的抗氧化和抗肿瘤作用[8-9]。最近，Chen Li等[10]研究发现，在体外肝癌实验中，EGCG与ADR合用可协同ADR的抗肿瘤作用。此外，Saeed等[11]研究发现，在ADR诱导的大鼠心肌损伤实验中，EGCG预处理可抑制ADR介导的心肌损伤，其机制与其抗氧化作用密切相关。然而，在肿瘤模型中，ADR介导抗肿瘤作用的同时，EGCG对ADR介导的心肌损伤是否也具有保护作用，其相关作用机制尚不清楚。因此，本研实验拟建立S180荷瘤小鼠模型，在观察EGCG和ADR对S180荷瘤小鼠抗肿瘤作用的基础上，探讨EGCG对ADR所致心肌损伤的保护作用及其作用机制。

1 材料与方法

1.1 细胞、动物和试剂

小鼠S180细胞株购于上海中科院细胞库。6～8 周的健康实验小鼠40 只，体质量为（20.0±2.0） g，雌雄均可，由南昌大学医学院实验动物科学部提供。饲养环境温度为（20±2） ℃，相对湿度（50±10）%，于12 h黑暗，12 h光照、自由取食、饮水饲养条件下喂养，实验前静养1 周。

阿霉素（ADR） 深圳万乐药业有限公司；乳酸脱氢酶（actate dehydrogenase，LDH）和肌酸激酶（creatine kinase，CK） 南京建成生物工程研究所；二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）蛋白浓度测定试剂盒 碧云天生物技术研究所；2’,7’-二氯荧光黄双乙酸盐（2’,7’-dichlorofluorescin-diacetate，DCFH-DA）、罗丹明-123（Rho-123） 美国Molecular Probes公司；细胞凋亡试剂盒 南京建成生物工程研究所。

1.2 仪器与设备

紫外分光光度计 北京普析通用仪器有限责任公司；冷冻高速离心机 美国Sigma公司；二氧化碳培养箱 美国Thermo Electron公司；超纯水净化系统 美国Millipore公司；流式细胞仪 美国Beckman Coulter公司。

1.3 方法

1.3.1 S180荷瘤小鼠模型的建立及分组给药方法

1.3.1.1 S180荷瘤小鼠模型的建立

在无菌条件下，对S180小鼠肉瘤细胞及腹水进行收集并溶于除菌的生理盐水中。选取0.2 mL S180细胞悬液（约1×107个/孔），于小鼠腋下进行皮下注射完成接种。

1.3.1.2 分组

对照组：接种1 d后，小鼠每日以0.2 mL的生理盐水进行腹腔注射，连续10 d。

ADR损伤组（ADR）：接种1 d后，小鼠每日以相同体积的ADR（2 mg/kg（以体质量计），下同）进行腹腔注射，连续10 d。

EGCG组（EGCG-25）：接种1 d后，小鼠每日以相同体积的EGCG（25 mg/kg（以体质量计），下同）进行腹腔注射，连续10 d。

EGCG＋ADR组（EGCG-25＋ADR）：接种1 d后，小鼠每日以相同体积的EGCG（25 mg/kg）和ADR（2 mg/kg）进行腹腔注射，连续10 d。

1.3.2 检测样本的制备

1.3.2.1 小鼠组织样本的制备

末次处理24 h后，称质量，脱臼处死小鼠。无菌分离小鼠心脏组织和肿瘤组织，称质量，分离其中一部分用于生化检测。剩余的小鼠组织保存于－80 ℃备用。

1.3.2.2 心肌组织匀浆的制备

称取部分心肌组织加入生理盐水溶液，制备成5%的心肌组织匀浆。将组织样品在冰浴下剪碎，保持低温环境，用组织匀浆器将组织充分匀浆，并以生理盐水溶液冲洗匀浆器中的搅拌器，尽可能减少组织损耗；在4 ℃条件下离心10 min，转速3 000 r/min，收集上清液。

1.3.2.3 小鼠S180细胞和心肌细胞的制备

无菌条件分离肿瘤组织和心肌组织，并置于不含钙和碳酸氢盐但含有N-（2-羟乙基）哌嗪-N’-2-乙烷磺酸（N-(2-hydroxyethylpiperazine)-N-2’-ethanesulfonic acid，HEPES）的Hank’s缓冲液中。将组织剪碎，胰酶消化，含血清培养基终止消化，合并收集单细胞悬液，将其细胞数量调整到2×106个/孔。

1.3.3 各项生化指标的测定

1.3.3.1 S180小鼠心肌组织LDH及CK活力的测定

取5%的组织匀浆上清液，使用BCA蛋白浓度试剂盒检测组织匀浆中的蛋白含量。按试剂盒相应使用说明书操作方法测定LDH和CK含量并换算LDH、CK的活力（U/mg pro）。

1.3.3.2 S180小鼠心肌组织锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）活力的测定

取5%的组织匀浆上清液，BCA蛋白浓度测定试剂盒检测蛋白质含量。按照试剂盒说明书检测心肌细胞内的MnSOD活力，并以单位U/mg pro表示。

1.3.4 采用流式细胞仪检测各项指标

1.3.4.1 S180细胞凋亡水平的测定

采用AnnexinⅤ和PI双染色法测定细胞凋亡水平。细胞用4 ℃的磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS）清洗2 次后调整细胞数量为1×106个/孔，添加试剂盒中Annexin V-FITC和PI各5 μL。采用FACStar和流式细胞分析仪对着色细胞分析，使用分析软件对结果处理。

1.3.4.2 S180小鼠心肌线粒体膜电位（△Ψm）的测定

根据以往的报道[1]，选取罗丹明123染色（Rho123）法分析线粒体膜电位的改变情况。用FACStar和细胞分选仪测定激发波长488 nm和发射波长530 nm处的罗丹明123荧光强度。

1.3.4.3 S180小鼠心肌组织ROS的测定

心肌细胞内活性氧浓度是通过测定荧光产物二氯荧光素（2’,7’-dichlorofl uorescin，DCF）的荧光强度进行检测的。收集心肌细胞并用4 ℃的PBS对其进行冲洗，冲洗后的细胞在10 μmol/L的DCFH-DA中37 ℃孵育20 min。然后，采用流式细胞分析仪和FACSort细胞分选仪在激发波长（480±30）nm和发射波长（535±40）nm处测定DCF荧光强度。

1.4 数据统计分析

2 结果与分析

2.1 EGCG对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用

S180细胞的凋亡情况如图1所示。相比对照组，ADR组、EGCG组、EGCG＋ADR组的细胞凋亡水平显著升高，且EGCG＋ADR组的凋亡水平明显高于ADR组。结果说明EGCG与ADR均具有抗肿瘤作用，且两者同时使用时能提高ADR的抗肿瘤效果。

图1 EGCG对S180荷瘤小鼠细胞凋亡的影响Fig. 1 Effect of EGCG on cell apoptosis in S180 tumor-bearing mice

2.2 EGCG对ADR所致荷瘤小鼠心肌损伤的保护作用

实验对CK、LDH的活性进行测定。由图2可知，与对照组相比，ADR组的LDH和CK皆出现明显增加，表明心肌细胞出现明显损伤；而EGCG＋ADR组中LDH和CK活性，相比于ADR组有明显降低，说明EGCG对ADR造成的心肌损伤有保护作用。

图2 EGCG对ADR所致心肌细胞损伤的影响Fig. 2 Effect of EGCG on myocardial cell injury caused by ADR

2.3 EGCG对ADR小鼠心肌细胞线粒体抗氧化能力的影响

实验检测了不同组心肌中MnSOD的活性。由图3可知，ADR损伤组中MnSOD活性水平显著低于对照组。EGCG＋ADR组与ADR损伤组相比，MnSOD活性明显提高。由此可知，EGCG能增强ADR处理小鼠机体的抗氧化能力，抑制心肌损伤。

图3 EGCG对ADR处理小鼠心肌细胞内MnSOD活性的影响Fig. 3 Effect of EGCG on MnSOD activity in myocardial cells of mice treated by ADR

2.4 EGCG对ADR所致荷瘤小鼠心肌损伤中ROS水平的影响

实验对小鼠心肌细胞内ROS水平进行检测，DCF的平均荧光强度衡量细胞内ROS的含量。由图4可知，与对照组相比，ADR损伤组小鼠的ROS水平显著升高，而EGCG＋ADR组的ROS水平呈降低趋势。因此推断，EGCG对由ADR引起的活性氧水平升高具有一定的抑制作用，从而可以在一定程度上保护心肌细胞免受活性氧的过强攻击。

图4 EGCG对ADR处理小鼠心肌细胞内ROS水平的影响Fig. 4 Effect of EGCG on ROS level in myocardial cells of mice treated by ADR

2.5 EGCG对ADR所致荷瘤小鼠心肌损伤中线粒体膜电位的影响

实验对小鼠心肌细胞线粒体膜电位的变化进行测定，Rho123的平均荧光强度衡量细胞线粒体膜电位的水平。由图5可知，ADR损伤组中线粒体膜电位较对照组显著下降；与ADR组相比，EGCG＋ADR组中线粒体膜电位显著增加。由此可知，EGCG对ADR引起的心肌细胞线粒体膜电位下降具有减缓作用。

图5 EGCG对ADR处理小鼠心肌细胞线粒体膜电位（ΔΨm）的影响Fig. 5 Effect of EGCG on ΔΨmin myocardial cells of mice treated by ADR

3 讨 论

ROS的产生在细胞线粒体能量代谢中是不可避免的。线粒体呼吸链是产生ROS的主要部位，同时其本身又是ROS氧化性损伤的主要部位[6]。ADR引起心脏损伤的主要原因被证实与过量ROS所致的氧化性损伤有关，且与线粒体形态功能密不可分[12]。EGCG具有调控ROS水平的功能，可以降低ROS过多而产生的氧化性损伤[13]。在正常生理情况下，机体内的ROS是处在产生与消除基本平衡的状态之中；而疾病及其他非正常状态下，则由于细胞无法尽快除去过量的ROS从而导致发生氧化性损伤[14]。本实验采用小鼠通过皮下注射S180肿瘤细胞悬液建立荷瘤小鼠体内模型，研究基于活性氧调控的EGCG抗肿瘤作用机制。结合文献，并根据实验具体情况，选用ADR剂量为2 mg/kg（以体质量计），保证实验的科学性和可行性。

LDH和CK的变化是判断有无心肌损伤的两个重要指标。由结果可知，与对照组相比，ADR组小鼠的LDH和CK活性都显著增加，表明心肌细胞出现严重损伤。EGCG＋ADR组LDH和CK活性则相比于ADR组显著降低，说明EGCG对ADR造成的心肌损伤有显著的保护作用。进一步对ROS检测发现，ADR处理确实引起ROS显著超出正常水平的有害积累。而EGCG＋ADR组与ADR组相比，ROS积累被部分清除。MnSOD主要存在于线粒体，是线粒体中清除ROS的重要抗氧化物酶[17-18]。结果表明，ADR组的MnSOD出现明显降低；与ADR组相比EGCG＋ADR组的MnSOD的活性则显著升高。由此可知，EGCG能通过及时清除自由基反应的启动因子（O2－）来抑制和阻断其损伤机制，同时增强了线粒体的氧化防御系统[19]，EGCG基本可以达到保护心肌线粒体免受同剂量ADR诱导的氧化损伤的作用[20]。

线粒体是ROS产生和造成损伤的主要部位[21]。为探讨EGCG对ADR引起心肌损伤的保护作用机制，本实验还重点关注了线粒体膜电位的变化情况。结果发现，线粒体受到攻击可导致质子大量流返线粒体基质，使膜内负性减弱，致使线粒体膜电位降低，影响ATP合成；而线粒体膜电位降低不仅致使线粒体生物能衰竭，还会反作用于线粒体损伤，诱导线粒体释放钙离子等，同时膜电位的骤减也意味着细胞不可逆凋亡的开始[22-24]。尽管线粒体膜电位崩溃的因素众多，但氧化应激反应在其中发挥着举足轻重的作用[25]。与对照组相比，ADR损伤组小鼠的ROS水平显著升高，小鼠线粒体膜电位出现显著降低。由此可知，ADR处理能诱导氧化应激反应，对心肌线粒体产生了实质性损伤；而EGCG＋ADR组的ROS水平呈减弱趋势，并且减少了ADR诱导的线粒体膜电位的下降，具有保护线粒体的作用。

综上所述，EGCG对肿瘤细胞有显著的诱导凋亡作用，从而达到抗肿瘤作用，并且与ADR一起使用能增强ADR的抗肿瘤作用。EGCG能抑制ADR引起心肌细胞损伤，其作用机制与提高线粒体抗氧化防御能力、抑制ROS的产生、提高线粒体膜电位、维护线粒体的正常形态和生理功能有关。

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Protective Effect of Epigallocatechin-3-gallate against Antitumor-Induced Myocardial Injury

NING Jiaming1, ZHANG Yansong1, YAO Yufei2, WANG Zhe1, LI Lu1, CHEN Jiajun1, LI Wenjuan1,*
(1. State Key Laboratory of Food Science and Technology, Nanchang University, Nanchang 330047, China; 2. Pneumology Department of China People’s Liberation Army No.94 Hospital, Nanchang 330000, China)

Objective: To examined the antitumor effect of epigallocatechin-3-gallate (EGCG), and to investigate the protective effect and potential mechanism of EGCG against myocardial injury triggered by the anticancer drug adriamycin (ADR). Methods: A S180 tumor-bearing mice model was established and the mice were randomly divided into four groups: control, ADR, EGCG and EGCG + ADR groups. Tumor and myocardial tissues were taken for the measurement of lactate dehydrogenase (LDH), creatine kinase (CK) and Mn-superoxide dismutase (Mn-SOD) activities using detection kits according to the manufacturer’s instructions. Meanwhile, apoptosis, reactive oxygen species (ROS) and mitochondrial membrane potential level were measured by fl ow cytometry. Results: Compared with the control group, both EGCG and ADR could significantly increase apoptosis of tumor cells. The combination of EGCG and ADR was superior to either treatment alone. Moreover, the combined regimen could signifi cantly reduce LDH and CK activities in myocardial tissue. Compared with ADR alone, its combination with EGCG could signifi cantly increase Mn-SOD activity in myocardial tissue, reduce the production of ROS and ameliorate the loss of mitochondrial membrane potential. Conclusion: EGCG itself had anti-tumor effect, and could synergize with ADR. In addition, EGCG had protective effect against myocardial damage caused by ADR through improving the mitochondrial antioxidant defense capacity, ameliorating oxidative stress and maintaining △Ψmhomeostasis.

tumor; adriamycin (ADR); reactive oxygen species (ROS); epigallocatechin-3-gallate (EGCG)

10.7506/spkx1002-6630-201611031

Q946.841

A

1002-6630（2016）11-0180-05

宁佳鸣, 张妍淞, 姚于飞, 等. 表没食子儿茶素没食子酸酯对抗肿瘤所致心肌损伤的保护作用[J]. 食品科学, 2016, 37(11): 180-184. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201611031. http://www.spkx.net.cn

NING Jiaming, ZHANG Yansong, YAO Yufei, et al. Protective effect of epigallocatechin-3-gallate against antitumorinduced myocardial injury[J]. Food Science, 2016, 37(11): 180-184. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/ spkx1002-6630-201611031. http://www.spkx.net.cn

2015-07-21

国家自然科学基金青年科学基金项目（31201326）；江西省科技厅自然科学基金项目（20132B AB214001）；

江西省教育厅青年科学基金项目（GJJ14217）；江西省科技特派团富民强县工程项目

宁佳鸣（1994—），男，学士，研究方向为食品科学与工程。E-mail：394512955@qq.com

*通信作者：李文娟（1982—），女，副教授，博士，研究方向为食源性组分生物活性、功能食品与食品安全。E-mail：liwenjuan8211@y126.com