外周血Gal-3、NT-proBNP在慢性心力衰竭患者中表达意义的研究

顾驾云　夏海莲　王芳芳　周杨　刘培　滕燕



外周血Gal-3、NT-proBNP在慢性心力衰竭患者中表达意义的研究

顾驾云夏海莲王芳芳周杨刘培滕燕

目的探讨慢性心力衰竭(CHF)患者外周血半乳糖凝集素(Gal)-3、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)表达水平的变化。方法选择89例CHF患者作为研究对象，采用酶联免疫吸附法、电化学发光法分别检测入选患者外周血Gal-3、NT-proBNP表达水平，分析其在不同类型心力衰竭[左心射血分数保留的心力衰竭(HFPEF)、左心射血分数降低的心力衰竭(HFREF)]、心功能分级患者中的变化，并进行相关性分析。结果HFPEF、HFREF患者Gal-3、NT-proBNP表达水平比较，差异均有统计学意义(P=0.000)；心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者Gal-3、NT-proBNP表达水平比较，差异均有统计学意义(P=0.000)；Gal-3与NT-proBNP呈正相关(r=0.230，P=0.030)，与LVEF呈负相关(r=-0.533，P=0.000)；NT-proBNP与LVEF呈负相关(r=-0.372，P=0.000)。结论外周血Gal-3、NT-proBNP可作为评判CHF患者病情危重程度的重要指标。

心力衰竭，慢性；血半乳糖凝集素(Gal)-3；N末端B型利钠肽原

心力衰竭(heart failure，HF)是心血管内科最常见疾病之一，即使在发达国家，如美国每年由于HF收治入院人次亦超过100万，因此病救治费用高达390亿美元[1]，由此可见，HF已成为影响人类健康的主要原因。近年来，在HF的诊治方面的研究已有长足的发展，但缺乏特异性的诊断标准，即使近几年来开展的B型钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、N-末端B型利钠肽原(N-terminal B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)检测项目也仅是提示有发生HF可能[2]，且受到年龄、肾功能、血红蛋白等多种因素影响[3]。 半乳糖凝集素(Gal-3)是半乳糖凝集素家族中的一员，它在多种组织器官由炎症发展为纤维化的过程中起到重要[4]，在心血管疾病的研究中发现，Gal-3可通过促进心肌成纤维细胞再生、胶原纤维沉积导致心肌结构改变，诱发心脏功能障碍[2]。本研究通过检测慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者外周血Gal-3、NT-proBNP表达水平，探讨它们对CHF诊断和对预后的预测价值。

1　资料与方法

1.1一般资料随机选择2005年1～11月在我院住院的89例CHF患者作为研究对象，其中男64例，女25例；年龄(67.5±4.4)岁；心功能Ⅱ级40例，心功能Ⅲ级25例，心功能Ⅳ级24例；左心射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HFPEF)41例，左心射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF) 48 例。HF的诊断标准符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》，心功能分级标准符合纽约心脏病协会(NYHA)的分级标准[5]。选择同期25例体检健康患者作为对照组，其中男18例，女7例；年龄(66.8±5.2)岁。入选患者中，排除合并感染性疾病、肝炎肝硬化、自身免疫性疾病以及肿瘤等；排除肾功能不全、贫血患者。

1.2方法在CHF确诊后随即抽取静脉血3～5 ml，静置30 min后以3 000 r/min速度离心4 min，分离出血清，-80℃保存，统一检测Gal-3、NT-proBNP。Gal-3采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂由BG medicine公司提供；NT-proBNP采用点化学发光法检测，试剂由美国ROCHE公司提供。采用Philips彩色多普勒超声诊断仪测量左心室舒张末期内径(left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。入组患者治疗方案以及疗效评判均参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》进行[5]。

2　结果

2.1入组患者一般情况比较入组41例HFPEF患者以及48 例HFREF患者中在诱发CHF的基础疾病为高血压心脏病、冠心病、心功能分级、收缩压方面差异有统计学意义(P<0.05)，在性别、年龄、饮酒史、吸烟史等其他方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2外周血Gal-3、NT-proBNP在HFPEF、HFREF患者中表达水平的比较外周血Gal-3、NT-proBNP在HFPEF、HFREF及对照组中表达水平差异均有统计学意义(P<0.05)；HFREF患者 LVEF与HFREF、对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1　入组患者一般情况比较

表2　Gal-3、NT-proBNP在HFPEF、HFREF患者中表达水平的比较　±s

注：与对照组比较*P<0.05； 与HFREF组比较，#P<0.05

2.3心功能不同分级患者中外周血Gal-3、NT-proBNP比较外周血Gal-3、NT-proBNP在不同心功能分级患者中表达水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

NYHA分级Gal⁃3NT⁃proBNPⅡ级(n=40)6．5±3．3∗#1701±343∗#Ⅲ级(n=25)10．7±3．1∗2111±646∗　Ⅳ级(n=24)12．7±2．4　2461±635　F值34．40716．106P值0．0000．000

注：与Ⅳ级比较，*P<0.05；与Ⅲ级比较，#P<0.05

2.4外周血Gal-3与NT-proBNP、LVEF的相关性分析89例CHF患者中，外周血Gal-3与NT-proBNP呈正相关(r=0.230，P=0.030)；与LVEF呈负相关(r=-0.533，P=0.000)；NT-proBNP与LVEF呈负相关(r=-0.372，P=0.000)。

3　讨论

无论是在发达国家还是在发展中国家，HF均是危害老年人健康的重要疾病之一，而在CHF病理生理机制中，心室的重构在其中占到了主导地位[6]。因此，本研究选择在心室纤维细胞增生，纤维化形成以及在心室重构中起到一定作用的Gal-3作为参数，对其在CHF患者中的表达水平进行了研究。

Gal-3主要在单核细胞分化成巨噬细胞的过程释放出，它参与了急性炎性反应的多个阶段，包括中性粒细胞达到活化、黏附，单核细胞的诱导分化，发生凋亡的中性粒细胞的调理作用以及干细胞的活化等[7]。而CHF患者心肌损伤过程也主要是慢性炎症导致的组织损伤、纤维化的形成。因此，Gal-3完全有作为心肌损伤标志的潜力。

在代偿性HF向失代偿性HF转变过程中，Gal-3的表达水平明显升高，病理研究也表明，外周血高Gal-3与心肌组织中的巨噬细胞、成纤维细胞呈正相关，且在此类患者中，细胞外基质中高水平表达Gal-3。动物实验模型研究提示，心包内持续灌注Gal-3能使大鼠心脏出现重构，发生心肌纤维化，左心室泵血功能下降，心功能出现明显异常[8]，提示Gal-3参与了心脏的重构以及HF的发生。同样，临床研究也表明，在急性HF患者中，Gal-3表达水平明显升高，对HF患者发生严重射血分数降低事件的发生有极高的预测价值，相关研究结果在超声心动图中得到证实[9]，而且Gal-3可作为预测HF患者预后以及短期内再次入院的独立指标[10]，上述结果也被国内学者的研究证实[11, 12]。本研究发现，CHF患者外周血Gal-3表达水平明显高于健康人群，且HFREF患者明显高于HFPEF患者；随着心功能分级的逐步升高，Gal-3也呈现升高趋势，与LVEF呈负相关。进一步证实，Gal-3参与了心室重构、HF的发展过程，且随着病情的加重，Gal-3表达水平明显升高，可作为评判CHF患者心功能严重程度的指标之一。

脑钠肽前体主要由心室细胞分泌而成，当心室的代偿功能下降，心室壁张力随之升高，刺激心肌细胞合成分泌脑钠肽前体，其随后降解为脑钠肽和NT-proBNP，由于NT-proBNP半衰期较长，机体内浓度较高，稳定性好，受其他因素影响较脑钠肽小，具有良好的临床应用价值。有研究者对HF患者随访发现，高NT-proBNP患者发生LVEF下降的几率明显升高[13]，Bombelli等[14]研究发现，NT-proBNP对HF的诊断有较高的预测价值。国内学者认为，其具有较高的阴性预测价值，当其<125 ng/L时，可基本排除CHF可能[5]。本研究发现，CHF患者外周血NT-proBNP表达水平明显高于健康人群；HFREF患者高于HFPEF患者，且随着心功能衰竭分级的提高，外周血NT-proBNP也明显升高，与LVEF呈负相关，与上述研究结果相似，进一步佐证了其在HF中诊断价值。

既然在CHF患者中明显升高，且随着病情加重而进一步增加，但他们之间有无相关性呢。对此，我们进行了相关性分析，结果发现Gal-3、NT-proBNP呈显著正相关，提示虽然两者在合成、分泌机制上存在明显差异，但在对疾病危重程度判断方面，二者有高度的一致性。当然，二者之间是否的确存在一定的关联有待进一步研究。

综上所述，Gal-3、NT-proBNP在CHF患者中表达水平明显升高，且随着心力衰竭程度的加重而进一步升高。提示Gal-3、NT-proBNP可作为评判CHF患者病情危重程度的重要指标。

1Ho JE,Liu C,Lyass A,et al.Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community. J Am Coll Cardiol,2012,60:1249-1256.

2Suarez G,Meyerrose G.Heart failure and galectin 3. Ann Transl Med,2014,2:86.

3Fermann GJ,Lindsell CJ,Storrow AB,et al.Galectin 3 complements BNP in risk stratification in acute heart failure.Biomarkers,2012,17:706-713.

4Sharma UC,Pokharel S,van Brakel TJ,et al.Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction.Circulation,2004,110:3121-3128.

5中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志,2014,42:98-122.

6Miller WL,Saenger AK,Grill DE,et al.Prognostic Value of Serial Measurements of Soluble Suppression of Tumorigenicity 2 and Galectin-3 in Ambulatory Patients With Chronic Heart Failure.J Card Fail,2016,22:249-255.

7Henderson NC,Sethi T.The regulation of inflammation by galectin-3. Immunol Rev,2009,230:160-171.

8Sharma UC,Pokharel S,van Brakel TJ,et al.Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction.Circulation,2004,110:3121-3128.

9de Boer RA,Lok DJ,Jaarsma T,et al.Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction.Ann Med,2011,43:60-68.

10Carrasco-Sanchez FJ,Aramburu-Bodas O,Salamanca-Bautista P,et al.Predictive value of serum galectin-3 levels in patients with acute heart failure with preserved ejection fraction. Int J Cardiol,2013,169:177-182.

11梅松涛.半乳糖凝集素3对慢性心力衰竭的诊断价值. 南京医科大学学报(自然科学版),2015,35:1238-1241.

12施冰,张健,尹秋生.半乳糖凝集素3在心肌梗死后心力衰竭患者中的表达水平. 中国询证心血管医学杂志,2015,7:41-42.

13Siva Sankara C,Rajasekhar D,Vanajakshamma V,et al.Prognostic significance of NT-proBNP,3D LA volume and LV dyssynchrony in patients with acute STEMI undergoing primary percutaneous intervention.Indian Heart J,2015,67:318-327.

14Bombelli M,Maloberti A,Rossi S,et al.Clinical value of NT-proBNP assay in the emergency department for the diagnosis of heart failure (HF) in very elderly people.Arch Gerontol Geriatr,2015,61:296-300.

Expression and clinical significance of galectin-3 and N-terminal B-type brain natriuretic peptide in peripheral blood of patients with chronic heart failure

GUJiayun,XIAHailian,WANGFangfang,etal.

DepartmentofECG,TheThirdPeople’sHospitalofNantongCity,Jiangsu,Nantong226006,China

ObjectiveTo explore the expression and clinical significance of galectin (Gal)-3 and N-terminal B-type brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in peripheral blood of patients with chronic heart failure (CHF).MethodsEighty-nine patients with CHF were enrolled in the study,moreover, 25 healthy subjects were served as control group.The expression levels of Gal-3,NT-proBNP in peripheral blood were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA),electrochemical luminescence method,respectively. The expression levels of them in different kinds of heart failure and different cardiac functional grades were observed and compared,including 41 cases of HFPEF and 48 cases of HFREF as well as 40 cases of cardiav function grade Ⅱ,25 cases of cardiac function grade Ⅲ,24 cases of cardiac function grade Ⅳ.Meanwhile the correlation between Gal-3,NT-proBNP and left ventricular ejection fraction (LVEF) was analyzed.ResultsThere were significant differences in the expression levels of Gal-3,NT-proBNP between patients with HFPEF and patients with HFREF (P<0.01),moreover, there were significant differences in the expression levels of Gal-3,NT-proBNP between the patients with HFPEF or the patients with HFREF and healthy subjects (P<0.01). There were significant differences in the expression levels of Gal-3,NT-proBNP among patients with cardiac functuon grade Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ (P<0.01). Moreover Gal-3 was positively correlated to NT-proBNP (r=0.230,P<0.05),however,Gal-3 was negatively correlated to LVEF (r=-0.533,P<0.01),besides, NT-proBNP was negatively correlated to LVEF (r=-0.372,P<0.01).ConclusionThe expression levels of Gal-3 and NT-proBNP in peripheral blood can be regarded as important indexes for evaluating severity of illness in patients with CHF.

heart failure,chronic；Galectin-3；N-terminal B-type brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.21.003

项目来源：南通市社会事业创新与示范计划项目(编号：HS2014084)；南通市卫生局青年基金项目(编号：WQ2014035)

226006江苏省南通市第三人民医院

R 541

A

1002-7386(2016)21-3214-03

2016-03-07)