Meta分析：经导管主动脉瓣置入术后抗血小板治疗的有效性和安全性

汪浩　孟凡华　马翔　马依彤



·临床研究·

Meta分析：经导管主动脉瓣置入术后抗血小板治疗的有效性和安全性

汪浩孟凡华马翔马依彤

目的系统评价经导管主动脉瓣置入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)后抗血小板治疗的有效性和安全性。方法计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年1期)、CBM、CNKI、万方数据库，收集TAVI术后单联抗血小板与双联抗血小板治疗的相关随机对照研究和队列研究。由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献，提取资料和评价质量后，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。结果共纳入4项研究，其中2项随机对照研究，2项队列研究。有效性结果分析显示：TAVI术后行单联抗血小板与双联抗血小板治疗随访1个月的脑卒中(OR0.55，95%CI0.22～1.35，P=0.19)、心肌梗死(OR1.70，95%CI0.25～11.65，P=0.59)以及全因死亡率(OR0.77，95%CI0.40～1.49，P=0.44)比较，差异均无统计学意义。安全性结果分析显示：TAVI术后行单联抗血小板较双联抗血小板治疗随访1个月出血事件发生率降低，差异有统计学意义(OR0.37，95%CI0.23～0.59，P<0.0001)。结论单联抗血小板与双联抗血小板治疗在预防TAVI术后患者脑卒中、心肌梗死、全因死亡方面的疗效相当。单联抗血小板较双联抗血小板治疗的出血事件发生率降低。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量随机对照试验予以验证。

经导管主动脉瓣置入术；抗血小板治疗；Meta分析

经导管主动脉瓣置入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)现已成为症状性重度主动脉瓣狭窄患者存在外科手术高危时的替代治疗，以及存在外科手术禁忌时的首选治疗[1]。尽管TAVI具有较高的置入成功率，但是TAVI术后缺血性和出血性相关并发症并不少见，术后30 d脑卒中发生率约为5%，主要出血事件发生率约为17%[2]。由于TAVI较开胸主动脉瓣置换术具有较高的血栓风险，多项研究推荐TAVI术中及术后使用抗凝治疗[2-4]。《2014年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)心脏瓣膜病患者管理指南》[5]推荐TAVI术后6个月内使用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗，证据等级为C级Ⅱb类。目前，关于TAVI术后使用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗的获益风险比仍存在争议。为此，本研究采用系统评价和Meta分析的方法，综合评价单联抗血小板与双联抗血小板在TAVI术后的抗凝疗效，以期为TAVI术后抗凝提供循证医学证据。

1　对象与方法

1.1文献纳入标准

(1)研究类型：随机对照研究与观察性研究。(2)研究对象：严重主动脉狭窄行TAVI的患者。(3)干预措施：试验组双联抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)，对照组单联抗血小板治疗(阿司匹林或氯吡格雷)。(4)结局指标：主要疗效终点为脑卒中、心肌梗死发生率和死亡率，主要安全终点为显著出血事件发生率。

1.2文献排除标准

(1)重复发表的文献。(2)原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者。(3)非中、英文文献。(4)随访时间小于1个月的研究。

1.3文献检索策略

计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2016年1期)、CBM、CNKI、万方数据库，收集TAVI术后单联抗血小板与双联抗血小板治疗的相关随机对照研究和队列研究，检索时限均为从建库至2016年4月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：transcatheter aortic valve implantation，transcatheter aortic valve replacement，TAVI，TAVR，antithrombotic，antiplatelet，ADP receptor inhibitor，clopidogrel。中文检索词包括：经导管主动脉瓣置入术、经导管主动脉瓣置换术、抗血栓、抗血小板、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂、氯吡格雷。同时，手动检索近期的综述和纳入研究的参考文献。

1.4文献筛选及资料提取

由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：(1)纳入研究的一般信息，包括第一作者、发表年限、研究设计类型等；(2)研究对象的基线特征，包括纳入例数、年龄、既往史、手术相关情况等；(3)偏倚风险评价的关键要素；(4)所关注的结局指标和结果测量数据。

1.5纳入研究的偏倚风险评价

(1)由2位评价员按照Cochrane手册针对随机对照试验的偏倚风险评估工具[6]评价纳入研究的偏倚风险，评价随机对照研究的方法学质量，采用何种随机分配方法、是否进行分配隐藏、有无采用盲法评价、有无数据偏倚、是否选择性报告结果及其他偏倚。(2)临床队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NoS)标准进行质量评价，满分为9分，从以下3方面进行评分：①暴露组和非暴露组研究对象的选择；②暴露组和非暴露组组间的可比性；③暴露(结果)的确定。评分<6分或两组在年龄、性别上未匹配时视为B类(次等)文献，其余均视为A类文献。

1.6统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用比值比(odds ratio，OR)为效应指标，计量资料采用均数差(weighted mean difference，WMD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(confidence interval，CI)。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验(检验水准设为α=0.1)，并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对明显的临床异质性，采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1文献检索结果

初检出相关文献213篇，最终纳入4项研究[7-10]。其中，2项随机对照研究(共199例患者)[7-8]，2项队列研究(共441例患者)[9-10]，发表文种均为英文。文献筛选流程和结果见图1，纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2、表3。

2.2有效性结果分析

2.2.1脑卒中当文献限定在随机对照研究时，2项研究[7-8]间无统计学异质性(P=0.47，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月的脑卒中发生率比较，差异无统计学意义(OR1.02，95%CI0.25～4.21，P=0.98)。当文献限定在队列研究时，2项研究[9-10]间无统计学异质性(P=0.48，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月的脑卒中发生率比较，差异无统计学意义(OR0.35，95%CI0.10～1.19，P=0.09，图2)。

图1　文献筛选流程及结果

2.2.2全因死亡当文献限定在随机对照研究时，2项研究[7-8]间无统计学异质性(P=0.42，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月的全因死亡率比较，差异无统计学意义(OR1.01，95%CI0.20～5.14，P=0.99)。当文献限定在队列研究时，2项研究[9-10]间无统计学异质性(P=0.50，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月的全因死亡率比较，差异无统计学意义(OR0.73，95%CI0.35～1.50，P=0.39，图3)。

表1　纳入研究的一般情况

注：MAPT，单联抗血小板治疗；DAPT，双联抗血小板治疗；ASA，阿司匹林；AS，主动脉瓣狭窄；MI，心肌梗死；LTB，危及生命的出血；MACCE，主要不良心脑血管事件；ACE，急性冠状动脉事件；STS，美国胸外科医师学会；NA，未提及；AV，主动脉瓣；AVA，主动脉瓣口面积

表3　纳入队列研究的质量评价

MAPT，单联抗血小板治疗；DAPT，双联抗血小板治疗；TAVI，经导管主动脉瓣置入术图2　TAVI术后行MAPT和DAPT随访1个月的脑卒中发生率比较

MAPT，单联抗血小板治疗；DAPT，双联抗血小板治疗；TAVI，经导管主动脉瓣置入术图3　TAVI术后行MAPT和DAPT随访1个月的全因死亡率比较

2.2.3心肌梗死当文献限定在队列研究时，2项研究[9-10]间无统计学异质性(P=0.92，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月的心肌梗死发生率比较，差异无统计学意义(OR1.70，95%CI0.25～11.65，P=0.59，图4)。

2.3安全性结果分析

当文献限定在随机对照研究时，2项研究[7-8]间无统计学异质性(P=0.79，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月出血发生率比较，差异无统计学意义(OR0.93，95%CI0.40～2.16，P=0.86)。当文献限定在队列研究时，2项研究[9-10]间无统计学异质性(P=0.34，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗随访1个月的出血发生率比较，差异有统计学意义(OR0.23，95%CI0.13～0.42，P<0.000 01，图5)。

MAPT，单联抗血小板治疗；DAPT，双联抗血小板治疗；TAVI，经导管主动脉瓣置入术图4　TAVI术后行MAPT和DAPT随访1个月的心肌梗死发生率比较

MAPT，单联抗血小板治疗；DAPT，双联抗血小板治疗；TAVI，经导管主动脉瓣置入术图5　TAVI术后行MAPT和DAPT随访1个月的出血发生率比较

3　讨论

本研究发现，单联抗血小板和双联抗血小板治疗在预防TAVI术后患者脑卒中、心肌梗死、全因死亡率方面的疗效相当。由于缺少大型的随机对照研究，本Meta分析汇总当前可纳入的所有关于TAVI术后抗凝治疗研究，以期为TAVI术后抗凝治疗提供最高级别的循证证据。目前，关于TAVI术后抗凝治疗的建议，都是基于专家共识。《2012年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国胸外科协会(AATS)/心血管造影和介入联合会(SCAI)/美国胸外科医师学会(STS)经导管主动脉瓣置换术专家共识》[11]推荐，在没有主要出血的情况下，阿司匹林81 mg、每日1次终生服用和氯吡格雷75 mg、每日1次服用3～6个月(证据等级C级Ⅱb类)，但未对术后抗凝进行陈述。

本研究结果显示，TAVI术后行单联抗血小板和双联抗血小板治疗相比，并不能降低TAVI术后1个月的脑卒中和心肌梗死发生率以及全因死亡率。然而，在1个月出血发生率方面，双联抗血小板组明显高于单联抗血小板组。在某些条件下，单联抗血小板治疗的疗效与双联抗血小板治疗相当。最近的一项研究结果显示，在非TAVI患者中预防应用抗血小板治疗预防腔隙性脑梗死方面，双联抗血小板与单联抗血小板相比，并不能降低远期脑卒中发生率；此外，双联抗血小板具有较高的出血并发症及死亡率[12]。因此，TAVI术后采用单联抗血小板治疗可以降低死亡率、出血事件发生率以及医疗成本。

出血是TAVI术后常见的并发症，约占13.9%～23.0%[13]。出血包括大量出血、危及生命的出血以及出血导致的输血。大多数的出血事件是由手术操作本身导致的血管并发症[13]。使用抗血栓和抗凝血剂的患者接受TAVI将进一步增加出血的风险。因此，TAVI术后行抗血小板治疗获益与风险需要仔细权衡考虑。

本研究存在一定的局限性：(1)纳入研究样本量较小(640例)，随访时间较短(1、6个月)。这主要是因为TAVI是在2010年被美国FDA批准通过的一种新型的介入操作。到目前为止，还未有大规模高质量的随机对照研究公开发表。(2)本研究纳入2项随机对照研究和2项队列研究。具有不同的纳入与排除标准，不同的主动脉瓣膜类型，这可能导致选择性偏倚。(3)伴有心房颤动的患者行TAVI被排除。(4)关于抗凝治疗存在高度的可变性。未来我们应探索关于TAVI术后个体化抗凝治疗。

综上所述，单联抗血小板与双联抗血小板治疗在预防TAVI术后患者脑卒中、心肌梗死、全因死亡方面具有相同的疗效。单联抗血小板治疗具有较低的出血事件发生率。受纳入研究数量及质量限制，本研究结论尚需进一步开展大样本、多中心、长期随访的高质量随机对照试验进行验证。

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A meta analysis of antiplatelet therapy after transcatheter aortic valve implantation

WANGHao,MENGFan-hua,MAXiang,MAYi-tong.

DepartmentofHeartCenter,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

MAYi-tong,Email:myt-xj@163.com;MAXiang,Email:maxiangxj@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of antiplatelet threapy after transcatheter aortic valve implantation. MethodsDatabases including PubMed, EMBASE, MEDLINE, the Cochrane Library, CMB and CNKI were searched to collect the randomized controlled trials (RCTs) and cohort study trials (CSTs) about the efficacy and safety of antiplatelet threapy after transcatheter aortic valve implantation. The literature was screened according to the inclusive and exclusive criteria by two reviewers independently. The quality was evaluated. The data were extracted and meta-analyses were performed by using RevMan 5.3 software. Results4 trials were included, of which 2 were RCTs involving 199 patients, and 2 were cohort studies involving 441 patients. Efficacy analysis showed that there were no differences between mono versus dual antiplatelet therapy in terms of 30-day rates of stroke (OR0.55,95%CI：0.22-1.35，P=0.19), myocardial infarction (OR1.70,95%CI：0.25-11.65，P=0.59), and all-cause mortality (OR0.77, 95%CI：0.40-1.49，P=0.44). Safety analysis showed that mono antiplatelet therapy had lower incidence of bleeding events, compared to dual antiplatelet therapy (OR0.37, 95%CI：0.23-0.59，P<0.0001). ConclusionsMono versus dual antiplatelet therapy in the prevention of stroke, myocardial infarction and all-cause mortality after TAVI has similar protective effects. Mono antiplatelet threapy presents lower bleeding event rate.Due to limited quality and quantity of the included studies, the above conclusions need to be verified by more high quality studies.

Transcatheter aortic valve implantation;Antiplatelet therapy;Meta analysis

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.09.008

新疆杰出青年自然科学基金项目(2014711003)

830054新疆乌鲁木齐，新疆医科大学第一附属医院冠心病二科

马依彤，Email：myt-xj@163.com；马翔，Email：maxiangxj@163.com

R654.2

2016-05-04)

注：汪浩和孟凡华为本文共同第一作者