2种化疗方案治疗老年初治肺结核的疗效和安全性研究

杨　军，魏　敏

2种化疗方案治疗老年初治肺结核的疗效和安全性研究

杨军，魏敏

目的 比较2种结核化疗方案治疗老年初治肺结核的疗效及安全性。方法 将符合纳入标准的130例老年初治涂阳肺结核患者随机分为试验组和对照组。试验组给予2HLEV/4HL治疗，对照组给予2HRZE/4HR治疗，比较2组疗效和安全性。结果 化疗2月和6月末，试验组和对照组痰菌阴转率差异均无统计学意义；化疗6个月疗程结束时病灶变化（显吸、吸收、不变或恶化）和空洞变化（闭合、缩小、不变或增大）组间差异均无统计学意义。试验组不良反应发生率是28.3％，小于对照组的57.9％（P=0.001）；2组不良反应均以胃肠道反应和肝损伤最多见，试验组胃肠道反应、肝损伤及高尿酸血症发生率均小于对照组（P均＜0.05 ）。结论 2种结核化疗方案疗效无差异，但2HLEV/4HL的不良反应发生率低，对老年初治肺结核患者是更安全的化疗方案。

老年；肺结核；化疗

全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示，活动性肺结核患病率随人群年龄增长而逐渐上升，肺结核患者中60岁以上的老年患者占48.8％［1］，该类患者已成为肺结核重要和特殊的人群。老年患者身体机能减退，常合并慢性基础疾病，对抗结核化疗药物的耐受性较青壮年差，容易出现药物不良反应，导致化疗被迫中断或后续产生耐药［2］。本研究探讨2种结核化疗方案治疗老年肺结核的疗效和安全性，为优化老年初治肺结核患者的治疗方案提供参考。

1 对象与方法

1.1对象 研究对象为2013年1月—2015年9月在成都医学院第一附属医院就诊的老年初治涂阳肺结核患者130例。纳入标准：①年龄60～75岁；②符合《结核病分类法》（WS196—2001）中继发型肺结核初治涂阳的诊断标准［3］；③血常规、尿常规、血糖、肝功能及肾功能正常。排除标准：合并精神病，严重心、肝、肾疾病，肿瘤，呼吸衰竭，糖尿病，高尿酸血症，免疫系统疾病，HIV感染及病毒性肝炎。采用随机数字表法将入选患者随机等分为试验组和对照组各65例。

结核化疗过程中，试验组和对照组分别有5例、8例失访患者，故试验组有60例和对照组有57例被纳入分析。2组基线均衡，具有可比性。见表1。

1.2结核化疗方案 所用药物为：异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、左氧氟沙星（V）和利福喷丁（L）。对照组采用一线标准化疗方案2HRZE/4HR，药物剂量：异烟肼片，0.3 g/次，1次/d，口服；利福平胶囊，0.45 g/次，1次/d，口服；吡嗪酰胺片，1.5 g/次，1次/d，口服；乙胺丁醇片，0.75 g/次，1次/d，口服。试验组化疗方案为2HLEV/4HL，异烟肼和乙胺丁醇的用法及用量同对照组；利福喷丁胶囊，0.45 g/次，2次/周，口服；左氧氟沙星片，0.4 g/次，1次/d，口服。2组疗程均为6个月。

表1　2组病例基线情况比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.3疗效判断 痰涂片结核菌检查：结核化疗开始后，每2周行痰涂片结核菌检查，连续2次痰涂片检查为阴性，且不再复阳，判断为痰菌阴转。观察2组化疗2月末、6月末的痰菌阴转率。

影像学判断标准：化疗6个月疗程结束时，与化疗前胸片或胸部CT比较，观察病灶和空洞变化，标准参考2005年《临床诊疗指南·结核病分册》［4］。①病灶变化：显吸，原病灶吸收范围≥1/2；吸收，原病灶吸收范围＜1/2；不变，原病灶无明显变化；恶化，原病灶扩大或播散。②空洞变化：闭合，空洞闭合或阻塞闭合；缩小，空洞缩小≥原空洞直径的1/2；不变，空洞缩小或增大＜原空洞直径的1/2；增大，空洞增大＞原空洞直径的1/2。

1.4安全性判断

1.4.1判断标准 结核化疗期内，根据《抗结核药品不良反应诊疗手册》确定为某种不良反应后，进行关联性评价［5-6］：①结核化疗后出现，用药与不良反应的出现有合理的时间关系；②符合该药已知的不良反应类型；③药物减量或停用后，不良反应减轻或消失；④再次使用可疑药品再次出现相同反应；⑤排除合并用药、结核病与基础性疾病进展或其他原因所致。关联性评价结果包括肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价，将肯定和很可能判断为结核化疗药物的不良反应。

1.4.2其他观测项目及实施 传染科医师采用统一自制表格对患者进行面对面调查，内容主要是结核化疗过程中出现的异常表现和实验室检查。异常表现主要包括：胃肠道反应（恶心、呕吐、腹胀），过敏反应（发热、皮疹），神经精神症状（头晕、头痛、耳鸣），关节痛等。实验室检查主要包括血常规、尿常规及肝肾功能。每月定期检测1次，若患者出现异常表现时随时检测并记录结果。调查时间为6个月。肝损伤等各类不良反应发生率的计算以例次为分子，即一个个体可以发生多种不同类型的不良反应；2组不良反应发生率的计算以人次为分子。

1.5统计学处理 用SPSS 17.0统计分析。计量资料呈正态分布，用±s表示，2组间比较用成组t检验。2组间计数资料比较用四格表χ2检验或R×Cχ2检验，结果变量为有序变量的列联表比较用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1痰菌阴转结果 化疗2月末，试验组60例患者中有47例痰菌阴转，对照组57例患者中有42例痰菌阴转，试验组和对照组痰菌阴转率分别是78.3％和73.7％，差异无统计学意义（χ2=0.347，P=0.556）。化疗6月末，试验组60例患者中有53例痰菌阴转，对照组57例患者中有50例痰菌阴转，试验组和对照组痰菌阴转率分别是88.3％和87.7％，差异无统计学意义（χ2=0.010，P=0.919）。

2.2影像学检查结果 疗程结束时，试验组病灶显吸35例、吸收17例、不变7例、恶化1例；对照组病灶显吸30例、吸收18例、不变8例、恶化1例。2组病灶变化差异无统计学意义（P=0.534）。见表2。

表2　疗程结束时2组病灶变化比较［例（％）］Table 2 Comparison of focus changes between the two groups at the end of chemotherapy［cases（％）］

试验组和对照组所纳入的空洞性肺结核患者分别为29例和26例。疗程结束时，试验组空洞闭合9例、缩小14例、不变5例、增大1例；对照组空洞闭合7例、缩小14例、不变4例、增大1例。2组空洞变化差异无统计学意义（P=0.875）。见表3。

2.3结核化疗安全性

2.3.1不良反应发生率 试验组60例和对照组57例患者中分别有17例和33例出现不良反应。试验组不良反应发生率是28.3％，小于对照组的57.9％，差异有统计学意义（χ2=10.438，P=0.001）。

表3　疗程结束时2组空洞变化比较［例（％）］Table 3 Comparison of pulmonary cavity change between the two groups at the end of chemotherapy［cases（％）］

2.3.2不良反应类型 2组发生的不良反应具体表现为：胃肠道反应（恶心、呕吐、纳差、腹胀），肝损伤（ALT或TBIL升高），肾功能异常（高尿酸血症），血常规异常（白细胞减少），过敏反应（发热、药疹），神经精神症状（耳鸣、头晕、失眠），关节痛。其中以胃肠道反应和肝损伤最多见，各类不良反应发生率见表4。试验组胃肠道反应发生率小于对照组（P=0.037），肝损伤发生率也小于对照组（P=0.022）；2组高尿酸血症发生率比较，试验组小于对照组（P=0.031）。2组治疗后肝功、血尿酸及白细胞检测值见表5。

表4　2组各类别不良反应发生率比较［例次（％）］Table 4 Comparison of incidence of all kinds of adverse reactions between the two groups［times（％）］

表5　2组治疗后肝功、血尿酸、白细胞检测值［±s（最小值， 最大值）］Table 5 Measured value of liver function， blood uric acid and leucocyte in two groups after treatment ［±s （Min～Max）］

表5　2组治疗后肝功、血尿酸、白细胞检测值［±s（最小值， 最大值）］Table 5 Measured value of liver function， blood uric acid and leucocyte in two groups after treatment ［±s （Min～Max）］

注：*.治疗2月末结果，其余为治疗6月末结果

指标试验组（n=60） 对照组（n=57）ALT （IU/L） 30.7±19.4（17， 105） 41.9±24.2（19， 118）TBIL（μmol/L） 10.3±3.7（3.8， 19.2） 13.7±3.8（4.2， 25）血尿酸（μmol/L）*306.1±47.9（230， 502）388.7±79.6（251， 610）白细胞计数（×109/L）5.9±0.9（3.7， 7.6） 5.7±1.0（3.5， 7.8）

3 讨 论

目前2HRZE/4HR仍然是治疗初治肺结核最常用且有效的方案，但多种药物长期联合使用，会出现多种不同程度的药物不良反应，主要表现为胃肠道反应、肝损伤、神经系统症状、过敏反应、高尿酸血症和关节痛［7］。老年患者是肺结核的特殊群体，常合并慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、高血压和营养不良等。并且该类患者生理机能减退，代谢能力下降，药物易在体内蓄积，对抗结核药物的耐受性差，更易出现各种不良反应，其中以胃肠道反应和肝损伤最常见［8］。在结核一线化疗药物中，吡嗪酰胺的不良反应发生率高于异烟肼和利福平［9］，包括胃肠道反应、肝毒性和高尿酸血症；利福平也具有较明显的胃肠道反应和肝毒性，还可诱导异烟肼代谢，导致有肝毒性的中间产物乙酰肼增加，加重了异烟肼的毒性。据文献报道，老年患者接受含利福平和吡嗪酰胺的化疗方案更易发生胃肠道反应和肝损伤［10］。本研究中试验组用利福喷丁和左氧氟沙星代替利福平和吡嗪酰胺。利福喷丁是一种新型的半合成利福霉素类抗生素，半衰期长达12 h，细胞内的药物浓度高，具有低毒高效的作用［11］。左氧氟沙星是第3代氟喹诺酮类药物，通过抑制结核分枝杆菌旋转酶，阻止DNA复制，导致DNA降解，起快速杀菌作用。左氧氟沙星易被胃肠道吸收，组织穿透性良好，可以渗入细胞内，具有较强的杀灭结核分枝杆菌的作用，且肝肾毒性小，胃肠道症状等不良反应发生率低［12］。

本研究显示，试验组和对照组2种化疗方案的疗效相似，表现在：2组2月末及6月末痰菌阴转率相似，疗程结束时病灶吸收和空洞变化相似，提示老年初治肺结核患者使用异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星的化疗方案有效，与杨仪等［13］的研究结果一致。目前国内文献对老年结核患者不良反应发生率的报道各有不同。王珏等［14］报道为11.7％，蔡春葵［7］报道为34.5％，王秀丽等［15］报道为62％，研究结果的不同，考虑与不良反应判定标准、纳入病例的文化程度、饮酒史及化疗方案的差异等因素有关。本研究中试验组和对照组不良反应发生率分别为28.3％和57.9％，试验组小于对照组。2组不良反应均以胃肠道反应和肝损伤多见，与多个研究报道一致［7-8］，且试验组胃肠道反应和肝损伤发生率均小于对照组。此外，试验组高尿酸血症发生率也小于对照组，考虑与对照组使用吡嗪酰胺有关。吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除而导致血清尿酸水平增高［16］。对其余不良反应进行比较，2组差异无统计学意义。因此，本研究提示老年初治肺结核患者使用异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星的化疗方案不良反应较少，对药物的耐受性较好。

老年肺结核患者免疫力下降、合并症多，常不能耐受标准化疗方案［10］，应根据病情，选择有效且不良反应少的个体化治疗方案。2HLEV/4HL方案与标准一线化疗方案疗效相当且不良反应更少，是适合老年初治肺结核患者的结核化疗方案。

［1］ 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室. 2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告［J］.中国防痨杂志，2012，34（8）:485-508.

［2］ 王仲元.耐多药结核病的现状与对策［J］. 传染病信息，2011，24（2）:117-120.

［3］ 中华医学会.临床诊疗指南结核病分册［M］. 北京：人民卫生出版社，2005:120-121.

［4］ 中华医学会.临床诊疗指南结核病分册［M］. 北京：人民卫生出版社，2005:84-86.

［5］ 肖东楼，马玙，朱莉贞. 抗结核药品不良反应诊疗手册［M］.北京：人民卫生出版社，2009:14-29.

［6］ 肖东楼，马玙，朱莉贞. 抗结核药品不良反应诊疗手册［M］.北京：人民卫生出版社，2009:61-63.

［7］ 蔡春葵.老年肺结核抗结核治疗发生不良反应的回顾分析［J］.中国医师进修杂志，2011，34（28）:71-72.

［8］ 张达.抗结核治疗致不良反应的临床分析［J］. 齐齐哈尔医学院学报，2015，36（13）:1962-1963.

［9］ 中国防痨协会结核病临床专业委员会. 结核病临床诊治进展年度报告（2013年）［J］. 中国防痨杂志，2014，36（9）:830-854.

［10］ 范琳.结核病的个体化治疗［J］. 中华结核和呼吸杂志，2014，37（10）:738-741.

［11］ 李威，闫芳，王晶. 利福喷丁与利福平治疗肺结核的疗效和安全性的Meta分析［J］.中国防痨杂志，2015，37（8）:873-878.

［12］ 梁冰，伍红，苏静怡，等. 左氧氟沙星联合抗结核化疗方案治疗复治涂阳肺结核的临床研究［J］. 实用医学杂志，2015，31（18）:2981-2984.

［13］ 杨仪，黄钥藩，陈尊杰，等. 利福喷丁联合左氧氟沙星治疗初治涂阳肺结核疗效分析［J］.中国热带医学，2011，11（8）:1015-1016.

［14］ 王珏，唐桂琴，张亚敬. 北京市石景山区1985-2008年新涂阳肺结核非住院患者4种化疗方案疗效回顾性分析［J］. 传染病信息，2013，26（1）:39-41.

［15］ 王秀丽，张乐平，汪远红. 抗结核药物治疗老年肺结核患者的不良反应及防治方法［J］.中国医药，2010，5（3）:223-224.

［16］ Gupta S， Gupta V， Kapoor B， et al. Pyrazinamide induced hyperuricaemia presenting as severe bilateral leg cramps［J］. J Indian Med Assoc， 2007， 105（6）:341-342.

（2016-06-01收稿 2016-09-23修回）

（责任编委 赵 敏 本文编辑 闫晶晶）

The efficacy and safety of two chemotherapy regimens in the initial treatment of elderly patients with pulmonary tuberculosis

YANG Jun， WEI Min*
Department of Infectious Diseases， the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College， Chengdu， Sichuan 610500， China

， E-mail: 516913998@qq.com

Objective To compare the efficacy and safety of two different chemotherapy regimens in the initial treatment of elderly patients with pulmonary tuberculosis. Methods One hundred and thirty initially-treated elderly patients with smear-positive pulmonary tuberculosis who met the inclusion criteria were randomly and equally divided into the experimental group and the control group. Patients in the experimental group received 2HLEV/4 HL treatment and those in the control group were given 2HRZE/4HR. The differences of efficacy and safety between the two groups were compared. Results There were no statistically significant differences between the two groups in sputum negative conversion rates at the end of 2-month and 6-month treatment（P＞0.05）； and the differences of the focus change and the pulmonary cavity change between groups at the end of chemotherapy were not statistically significant（P＞0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was 28.3％， which was lower than those in the control group of 57.9％（P=0.001）； The most reported adverse reactions in both groups were gastrointestinal reaction and liver injury， and the incidences of gastrointestinal reaction， liver injury， and hyperuricemia in the experimental group were lower than those in the control group （P＜0.05） . Conclusions There is no difference in the efficacy between the two tuberculosis chemotherapy regimens， but the adverse effects of the 2HLEV/4 HL treatment are lower， making it a safer chemotherapy for initially-treated elderly patients with pulmonary tuberculosis.

elderly patient； pulmonary tuberculosis； chemotherapy

R521

A

1007-8134（2016）05-0291-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.05.009

610500，成都医学院第一附属医院感染科（杨军）；成都医学院公共卫生系（魏敏）

魏敏，E-mail: 516913998@qq.com