中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读（下）

范颖+赵红+谢雯

药物性肝损伤（DILI）的诊断流程及因果关系评估

当前，DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。诊断流程详见图1。DILI的因果关系评估主要推荐Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）。RUCAM由国际医学组织理事会在1989年首次推出，1993年修改完善，称为Danan方案。曾有过多种评估法，实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。其特点是：①不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；②主次参数全面且相对合理客观；③半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；④对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。

DILI的规范诊断格式

完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例：①DILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级；②DILI，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级。DILI的治疗原则及停药标准

DILI的基本治疗原则①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；④急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

DILI的停药标准及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：①血清ALT或AST>8正常上限；②ALT或AST>5正常上限，持续2周；③ALT或AST>3正常上限，且TBiL>2正常上限或国际标准化比值（INR）>1.5；④ALT或AST>3正常上限，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（>5%）。上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。

对同有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减小剂量。

药物治疗重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），总疗程≥3d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。不建议NAC用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭的治疗，尤其是0～2岁的患儿。

糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究。

由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国食品与药品管理局最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。

有经验表明，轻、中度肝细胞损伤型和混合型DILI中，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸。有报道腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。

对肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。妊娠期DILI的治疗除了停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。

肝移植对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性肝衰竭，亚急性肝衰竭及失代偿性肝硬化患者，可考虑肝移植。DILI的预后

急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。

我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI的认知和警惕性比较欠缺。同时，人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的观念。因此，DILI防治形势较为严峻，需要采用系统方法减少整体风险和增加获益，DILI的临床诊断、治疗及相关研究工作任重道远。