mt-P53及Mcm7、Aurora-A在结直肠癌组织中的表达及其意义

马玮玮，张晨丽， 张 煦

(兰州大学基础医学院病理学研究所，兰州 730000；*通讯作者，E-mail:zhangxu64@163.com)



mt-P53及Mcm7、Aurora-A在结直肠癌组织中的表达及其意义

马玮玮，张晨丽， 张 煦

(兰州大学基础医学院病理学研究所，兰州 730000；*通讯作者，E-mail:zhangxu64@163.com)

目的 探讨mt-P53、Mcm7及Aurora-A在结直肠癌组织中表达的意义及其相互关系。 方法 采用免疫组织化学法(SP法)检测60例结直肠癌、30例结直肠腺瘤和10例正常结直肠组织中mt-P53、Mcm7及Aurora-A的表达情况。 结果 ①mt-P53、Mcm7及Aurora-A在结直肠癌、结直肠腺瘤、正常结直肠组织中的表达均有差异性(P<0.05)。②mt-P53、Mcm7及Aurora-A在结直肠癌中的表达与性别、年龄及肿瘤大小无关(P>0.05)，但都与浸润程度有关(P<0.05)。Mcm7与肿瘤的分化程度、淋巴结转移和Dukes分期关系密切(P<0.05)，<5年生存期病例的Mcm7阳性率高于≥5年生存期病例，但差异无统计学意义(P>0.05)；mt-P53与淋巴结转移和Dukes分期关系密切(P<0.05)。<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表达阳性率高于≥5年生存期病例(P<0.05)。③mt-P53分别与Mcm7、Aurora-A表达存在显著正相关(r=0.284，P<0.05；r=0.547，P<0.01)。 结论 P53的突变与Mcm7和Aurora-A蛋白的过表达在结直肠癌的发生、侵袭和转移中可能发挥着重要作用。综合分析mt-P53 及其结合蛋白Mcm7、Aurora-A蛋白的表达对结直肠癌的诊断和预后判断具有重要价值。

结直肠肿瘤； P53； 微小染色体维持蛋白7； Aurora-A激酶； 免疫组织化学

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤之一，2008年全世界约有120万结直肠癌新发病例，其死亡率约占全部恶性肿瘤的8%[1]。近年我国的结直肠癌发病和死亡均呈上升趋势。2006-2009年结直肠癌连续位居我国恶性肿瘤发病第3位和死亡第5位[2]。目前普遍认为结直肠细胞癌变是一个多基因参与、多步骤发展的极为复杂的过程。虽然国内外已有较多的临床及实验研究对此进行探讨，但是其发病机制仍不明确。P53参与细胞内多种通路的调控，包括细胞周期阻滞、DNA损伤修复、衰老、分化、凋亡等[3]，是细胞内一种主要的肿瘤抑制因子。P53的缺失和突变(mt-P53)在结直肠癌发病机制中起重要作用。另外，有关研究表明，P53结合蛋白微小染色体维持蛋白7(minichromosome maintenance protein 7，Mcm7)[4]及中心体相关激酶Aurora-A[5]也与多种消化道恶性肿瘤的发生发展关系密切。但Mcm7、Aurora-A及mt-P53蛋白在结直肠癌中的表达及其相关性还未见报道。我们采用免疫组化的方法检测Mcm7、Aurora-A及mt-P53蛋白在人结直肠癌组织中的表达，并探讨三者在结直肠癌发生、发展中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机抽取河西学院附属张掖人民医院病理科2009-01～2011-12经手术切除并经病理证实的结直肠癌标本60例。患者年龄在35-78岁，中位年龄62岁；其中男性34例，女性26例。根据2010年WHO消化系统肿瘤分类标准进行病理分级：高分化腺癌10例，中分化腺癌36例，低分化腺癌14例。浸润深度：肌层14例，浆膜层46例；淋巴结转移：未转移35例，转移25例；对60例结肠癌患者进行随访，5年内死亡24例，5年以上存活36例。另选取癌旁正常肠黏膜10例，腺瘤30例。所有标本均经 10%福尔马林固定，石蜡包埋后4 μm 连续切片。

1.2 主要试剂

兔抗人Mcm7抗体、兔抗人Aurora-A抗体购自英国Abcam公司，鼠抗人P53单克隆抗体、DAB显色试剂、PBS缓冲液、柠檬酸盐抗原修复缓冲液均购自福州迈新公司。

1.3 检测方法

采用免疫组化SP法，染色步骤按说明书提示，抗体Mcm7工作液浓度为1∶200，Aurora-A工作液浓度为1∶250，P53为即用型，三者都需要抗原修复，DAB显色，苏木精复染。以PBS代替一抗作为阴性对照，已知阳性片作为阳性对照。

1.4 结果判定

Mcm7、Aurora-A及mt-P53阳性染色为黄色、棕黄色或棕褐色颗粒，Mcm7及P53蛋白阳性信号位于细胞核，Aurora-A则定位于细胞质。采用二级计分法，染色强度分类：0分为无色；1分为黄色；2分为棕黄色；3分为棕褐色(深浅与背景色相对比)。阳性细胞计数：在400倍镜下选定10个视野观察，每个视野计数100个肿瘤细胞，共计1 000个细胞，计算阳性细胞所占百分比。阳性细胞百分比=阳性细胞数/所计数细胞总数×100%。1分为阳性细胞≤10%；2分为11%-50%；3分为51%-75%；4分为>76%。两者记分相乘后0-3分为阴性；>3分为阳性。

1.5 统计学方法

统计学软件采用SPSS 21.0软件包，计数资料采用χ2检验，相关分析采用Spearman等级相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法分析mt-P53及Mcm7、Aurora-A表达与生存期的关系。

2 结果

2.1 Mcm7、Aurora-A及mt-P53蛋白在不同组织中的表达

Mcm7、Aurora-A及mt-P53在正常结直肠黏膜组织、结直肠腺瘤及结直肠癌中的表达率依次增高，三组间差异均具有统计学意义(P<0. 05，见表1)。病理免疫组化结果见图1。

表1 Mcm7、Aurora-A和mt-P53在结直肠癌、腺瘤及正常组织中的阳性表达率

Table 1 The positive expression rateof Mcm7,Aurora-A and mt-P53 in colorectal carcinoma,adenoma and normal mucosa

例(%)

cases(%)

2.2 Mcm7、Aurora-A和mt-P53的表达与结直肠癌临床病理特征的关系

经统计显示，在结直肠癌组织中，Mcm7、Aurora-A和mt-P53的表达与性别、年龄及肿瘤大小无关(P>0.05)，但都与浸润程度有关(P<0.05)，Mcm7与肿瘤的分化程度、淋巴结转移和Dukes分期有关(P<0.05),mt-P53与淋巴结转移和Dukes分期关系密切(P<0.05),与肿瘤的分化程度无关(P>0.05)，而Aurora-A与肿瘤的分化程度、淋巴结转移和Dukes分期无关(P>0.05)。<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表达阳性率高于≥5年生存期病例，差异有统计学意义(P<0.05)。Mcm7在结直肠癌中的表达<5年生存期病例的阳性率高于≥5年生存期病例，但差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 Mcm7、Aurora-A和mt-P53在结直肠癌中的表达关系

将60例结直肠腺癌组织Mcm7、Aurora-A和mt-P53的表达结果相互对照，经Spearman等级相关分析显示，mt-P53和Mcm7、Aurora-A在结直肠癌组织中的表达存在显著正相关，且具有统计学意义(r=0.279，P<0.05；r=0.547，P<0.01；见表3)；但Mcm7和Aurora-A在结直肠癌组织的表达相关性不明显，且无统计学意义(r=-0.057，P>0.05)。

第一行正常结直肠黏膜组织，第二行结直肠腺瘤组织，第三行结直肠腺癌组织；A为HE染色，B为mt-P53表达，C为Mcm7表达，D为Aurora-A表达图1 mt-P53、Mcm7及Aurora-A在正常结直肠黏膜组织、结直肠腺瘤及结直肠癌中的表达 (×400)Figure 1 The expression of mt-P53, Mcm7 and Aurora-A in normal colorectal tissue, colorectal adenoma and colorectal carcinoma tissue (×400)

表2 Mcm7、Aurora-A和mt-P53表达与结直肠癌临床病理特征之间的关系例(%)

Table 2 Relationship between expression of Mcm7,Aurora-A and mt-P53 and clinicopathological characteristics in colorectal carcinoma cases(%)

病理学参数nMcm7Aurora-Amt-P53阳性阴性P阳性阴性P阳性阴性P性别0.8750.7140.866 男342862592410 女262151881511年龄0.4740.8900.299 <60岁22193166148 ≥60岁3830827112513肿瘤大小0.1690.7080.183 <5cm27207207207 ≥5cm3329423101914分化程度0.0010.3470.145 高分化10466455 中分化3632425112214 低分化14131122122浸润深度0.0070.0400.047 肌层14867768 浆膜层4641536103313淋巴结转移0.0360.5290.039 无322392481715 有28262199226Duckes分期0.0270.4850.025 A+B3122921101615 C+D29272227236生存时间0.3490.0400.015 <5年24213213204 ≥5年3628822141917

表3 Mcm7、Aurora-A与mt-P53在结直肠癌组织中表达的关系

Table 3 Correlation between the expression of Mcm7, Aurora-A and mt-P53 in colorectal cancer

mt-P53Mcm7Aurora-A阳性阴性rP阳性阴性rP阳性3540.2790.0313540.5470.000阴性147813

2.4 Mcm7、Aurora-A和mt-P53表达与结直肠癌预后的关系

预后分析显示，60例结直肠癌组织中Mcm7阳性表达49例、阴性表达11例，<5年生存期病例的阳性率高于≥5年生存期病例，但差异无统计学意义(P>0.05)。Aurora-A阳性表达43例、阴性表达17例，mt-P53阳性表达39例、阴性表达21例，<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表达阳性率高于≥5年生存期病例，其阳性和阴性患者间术后5年生存期差异均有统计学意义(P<0.05，见图2)。

图2 mt-P53、Mcm7和Aurora-A的表达与结直肠癌术后生存曲线Figure 2 The mt-P53，Mcm7 and Aurora-A expression and postoperative survival curves of colorectal cancer patients

3 讨论

肿瘤是一种基因病，当细胞的原癌基因激活及抑癌基因失活，导致细胞生长调控和分化功能紊乱，继而发展成肿瘤。P53蛋白是经典的抑癌基因，被认为是细胞生长的“监控器”，负责监视基因组完整性、抑制细胞周期、促进肿瘤细胞凋亡等，实现抑制肿瘤的作用。然而，P53亦是容易出现突变的基因。在恶性肿瘤中，约半数以上存在P53基因的突变。突变型的P53(mt-P53)不仅丧失野生型P53(wt-P53)的正常功能，而且拮抗wt-P53对细胞基因的监视作用，使得正常细胞向癌细胞发生转变。不仅如此，部分mt-P53反而获得了癌基因的功能，促进细胞增殖失控，增加染色体错配和畸变的几率，提高了细胞癌变风险[6-7]。与wt-P53相比，mt-P53蛋白由于构象改变，半衰期明显延长，在细胞核内堆积，故可用免疫组织化学方法检测其表达水平。本实验结果显示，mt-P53蛋白在正常结直肠黏膜、结直肠腺瘤、结直肠腺癌中的阳性表达率呈逐渐升高的趋势(P<0.05)，提示P53的基因突变在结直肠癌的发生发展过程中可能具有一定的作用，或可作为从癌前病变发展为癌的检测指标。另外，mt-P53在结直肠癌细胞的表达与淋巴结转移和Dukes分期也均有相关性，而且mt-P53蛋白的阳性表达率随着肿瘤浸润深度的增加而增高，在<5年与≥5年生存期病例中的表达差异相比差异有统计学意义，说明mt-P53在大肠癌的侵袭和转移过程中也可能起着重要作用，其蛋白的过表达提示大肠癌的预后较差。P53的突变在结直肠腺瘤向癌的转化过程中可能起了促进作用，同时还可能促进癌细胞的转移。

微小染色体维持蛋白(minichromosome maintenance protein，MCM)是近年来发现的一组反应细胞增殖的蛋白标志物，是一类高度保守的蛋白家族，在DNA复制许可(DNA replication license)和控制细胞周期从G1期到S期过程中起着必不可少的作用。到目前为止，已报道发现的有Mcm 2-9等8个蛋白家族成员。Mcm7作为Mcm蛋白家族成员之一，在维持MCM复合体的螺旋酶的活性及控制DNA复制的起始中起了关键作用，同时与转录、细胞增殖和肿瘤的发生与发展密切相关。本实验检测了Mcm7蛋白在正常结直肠黏膜组织、结直肠腺瘤及结直肠癌中的表达情况，发现Mcm7在结直肠癌中的表达明显高于腺瘤组及正常组织组，并且依次降低(P<0.05)，差异具有统计学意义。进一步分析发现Mcm7的阳性表达率越高，癌组织分化越差、癌细胞浸润深度越深、5年生存率越低；并且存在淋巴结转移的组织，阳性表达率也较高。证实了Mcm7蛋白与细胞增殖密切相关，其表达与细胞增殖程度呈正相关，与组织分化程度呈负相关。另外还有许多研究表明，在多种人类恶性肿瘤细胞中如结直肠癌[8]、肺癌[9]、前列腺癌[10]、霍奇金淋巴瘤[11]、乳腺癌[12]、子宫内膜癌[13]都存在着Mcm7过表达或扩增现象，提示Mcm7在肿瘤的发生发展过程中起了重要作用，是肿瘤发生的早期事件之一，是反映细胞增殖的可靠标志物，检测Mcm7的表达对判断肿瘤的恶性程度、疗效评估、术后复发具有重要意义。

Aurora蛋白激酶家族是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞的有丝分裂期发挥着重要作用，目前分为3种即Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C。Aurora-A位于细胞的中心体上，有丝分裂时Aurora-A和纺锤体两极相连并且参与中心体重组[14]。当Aurora-A过表达会破坏细胞周期多个检测点功能，导致纺锤体组织异常及胞质分离异常，最终形成非整倍体细胞，与肿瘤发生过程密切相关[15]。本研究实验结果显示，结直肠癌的Aurora-A表达明显高于结直肠腺瘤以及正常的结直肠组织，具有显著性差异(P<0.05)，且浸润深度越深，Aurora-A的阳性表达率越高，提示Aurora-A表达的升高在结直肠癌的侵袭潜能中起重要作用。目前还在膀胱癌[16]、胃癌[17]、食道癌[18]、乳腺癌[19]等研究中也发现Aurora-A过度表达，并且Aurora-A的过表达与肿瘤的侵袭存在很大程度的相关性。另外，<5年生存期病例的Aurora-A和mt-P53表达阳性率高于≥5年生存期病例，差异有统计学意义(P<0.05)。因此监测结直肠癌中Aurora-A的表达可作为临床评价结直肠癌发展及预后的参考指标。

对于P53和Mcm7在结直肠癌演变过程中的相互关系，有文献报道[4,20]，Mcm7是一个新发现的P53作用蛋白，过表达的Mcm7能够结合P53，将P53束缚在细胞质中，P53无法进入细胞核从事基因转录，从而间接地使P53失活。再者，P53是在DNA受损时通过激活下游基因从而发挥抑制肿瘤的作用，而Mcm7能够抑制内源的P53蛋白对其下游靶基因(如P21、PUMA)的转录活性，从而促进癌细胞的增殖。在某些肿瘤中，Mcm7还可调节P53的蛋白水平，降低P53蛋白的稳定性，促进肿瘤细胞的生长。因此，Mcm7通过妨碍抑癌因子P53功能的发挥，在DNA损伤时参与调控P53介导的相关功能，在细胞癌变过程中起协同促进的重要作用。本实验中，Mcm7与mt-P53共同在结直肠癌中的高表达，表明其在结直肠癌的发生发展中具有协同作用，增强结直肠癌细胞的侵袭性及转移特性。

P53与Aurora-A蛋白之间存在相互调节。P53通过Aurora-A N末端的Aurora-box直接与Aurora-A结合，反馈性地抑制Aurora-A的激活酶活性及其中心体扩增；另一方面，Aurora-A高度活化能磷酸化P53的Ser315位点，通过泛素化途径降解P53，同时也能磷酸化P53的Ser215位点，减低P53的转录活性，从而下调P53的抑癌功能[6，7]。本实验结果中，Aurora-A与mt-P53在结直肠癌中的表达显著正相关(P<0.01)，并且随着肿瘤细胞浸润程度的加深，二者的表达都有所增强，表明在结直肠癌中，Aurora-A可能是P53的一个调控基因，Aurora-A的高表达可能使wt-P53变为mt-P53，导致mt-P53蛋白在结直肠癌组织中的表达异常增高。而失活或突变的P53，失去了正常情况下对Aurora-A蛋白的抑制作用，造成了Aurora-A的高表达，而Aurora-A的高表达更进一步促进了P53功能的丧失。过表达或过度激活Aurora-A打破了细胞内的Aurora-A-P53平衡，造成细胞恶性增殖。然而，该两项指标在结直肠癌患者中也有个别表达不一致，提示Aurora-A和P53在结直肠癌进展中并非绝对必需的，说明Aurora-A和mt-P53有相关性但又可能都是独立的致癌因子。

研究发现，在结直肠癌中，Mcm7可与P53结合，降低P53的活性，促进癌细胞的增殖，Aurora-A可通过泛素化途径降解P53，并且有可能使wt-P53变为mt-P53，导致mt-P53蛋白在结直肠癌组织中的表达异常增高，而P53的失活或突变，又使Aurora-A失去抑制，造成Aurora-A的高表达，从而引起细胞的异常分离，形成肿瘤。本实验结果显示结直肠癌组织中Mcm7蛋白和Aurora-A蛋白的表达无明显相关，二者可能通过不同的作用机制参与结直肠癌的发生和发展。P53能抑制Aurora-A，自身又可被Mcm7结合降解，说明P53基因是联系Mcm7与Aurora-A基因之间的关键基因，三者通过复杂的信号通路联系在一起，存在相互联系、相互制约的关系。综上所述，单一检测结直肠癌的癌基因不能全面反映其生物学特性，且易造成假阳性率，联合癌基因检测可以兼顾敏感性和特异性，既提高了灵敏度，又减少了假阳性率。

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Expression of mt-P53 and Mcm7,Aurora-A and their significance in colorectal carcinoma

MA Weiwei，ZHANG Chenli，ZHANG Xu*

(InstituteofPathology，SchoolofBasicMedicine，LanzhouUniversity，Lanzhou730000，China；*Correspondingauthor，E-mail：zhangxu64@163.com)

ObjectiveTo investigate the expression and its significance of mt-P53,Mcm7 and Aurora-A in colorectal carcinoma and their correlation.MethodsThe expression of mt-P53,Mcm7 and Aurora-A was detected by immunohistochemical SP methods in 60 cases of colorectal carcinoma tissues,30 cases of colorectal adenoma and 10 cases of normal colorectal tissues.Results①Ectopic expression of mt-P53,Mcm7 and Aurora-A was significantly different in normal colorectal mucosa, colorectal adenomas and colorectal carcinoma(P<0.05).②The expression of mt-P53,MCM7 and Aurora-A genes in colorectal carcinoma tissues was associated with the depth(P<0.05),but not correlated with the age, gender and size of tumors(P>0.05).The expression of Mcm7 was associated with the differential degree, Dukes stages and lymph node metastasis(P<0.05).Mcm7 expression in patients with survival of less than 5 years was higher than in patients with survival of more than 5 years，but there was no significant difference(P>0.05).The expression of mt-P53 was associated with the Dukes stages and lymph node metastasis(P<0.05). Mt-P53 and Aurora-A expression in patients with survival of less than 5 years was higher than in patients with survival of more than 5 years(P<0.05). ③The expression of Mcm7 and Aurora-A gene was significantly related to the expression of mt-P53(r=0.284，P<0.05；r=0.547，P<0.01).ConclusionThe mutation of P53 and the overexpression of Mcm7 and Aurora-A may play an important role in tumorigenesis, tumor invasion and metastasis of colorectal cancer. Thus, the co-detection of mt-P53 and its interacting protein Mcm7,Aurora-A should have important value in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer.

colorectal cancer； P53； Mcm7； Aurora-A； immunohistochemistry

马玮玮，女，1984-01生，本科，讲师, E-mail：183214528@163.com

2016-05-11

R735.37

A

1007-6611(2016)09-0841-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.014