超声、钼靶X线及其联合应用诊断乳腺癌准确性的Meta分析

姜专基　刘鸿雁　魏世鸿　罗宏涛　秦永生　张斌明

超声、钼靶X线及其联合应用诊断乳腺癌准确性的Meta分析

姜专基刘鸿雁魏世鸿罗宏涛秦永生张斌明

目的：采用Meta分析方法评价超声、钼靶以及联合应用在乳腺癌诊断中的临床价值。方法：计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库，并辅以手工检索，获取超声和钼靶在乳腺癌诊断的相关文献。依据诊断准确性研究的质量评估（QUADAS-2）工具进行文献质量评价。利用Meta-Disc1.4和RevMan 5.2软件对超声和钼靶诊断乳腺癌的敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（-LR）、诊断比值比（DOR）进行合并分析，并计算综合受试者工作特征（SROC）曲线下面积。结果：Meta分析结果显示，以术后病理检查为金标准，乳腺超声诊断乳腺癌的SEN合并为0.85（95%CI：0.84，0.86），SPE合并为0.93（95%CI：0.92，0.93），DOR为20.35（95%CI：13.62，30.4）；钼靶X线诊断乳腺癌的SEN合并为0.81（95%CI：0.80，0.83），SPE合并为0.97（95%CI：0.97，0.97），DOR为19.49（95%CI：11.29，33.66）；乳腺超声联合钼靶X线诊断乳腺癌的SEN合并为0.94（95%CI：0.93，0.95），SPE合并为0.93（95%CI：0.92，0.94），DOR为89.24（95%CI：46.14，172.63）。结论：乳腺超声和钼靶X线诊断乳腺癌的准确性较高，两者效果相当，联合应用更能有效地提高诊断乳腺癌的准确性。

乳腺癌；超声；钼靶X线；BI-RADS；Meta分析

乳腺癌位居女性恶性肿瘤之首，是危害女性身心健康的常见恶性肿瘤之一，目前全球增长趋势明显［1］。自20世纪60年代美国首次开展乳腺癌筛查工作以来，各国乳腺筛查陆续开展，乳腺超声和钼靶X线摄影成为乳腺癌常见的筛查工具。超声诊断乳腺癌简单而敏感［2］，适于难以定性的乳腺肿块，特别是致密型乳腺，并可通过超声引导下乳腺肿块穿刺活检得到术前病理诊断。本研究采用Meta分析方法评价乳腺超声、钼靶X线以及联合应用在乳腺癌诊断中的临床价值。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准。①研究类型：关于乳腺超声、钼靶X线或联合诊断与病理检查比较诊断乳腺癌的诊断性试验；②研究对象：同时接受乳腺超声、钼靶X线两项检查手段的乳腺癌患者，无年龄、性别、种族及病因的限制，肿瘤大小不限；③诊断方法：金标准为经组织活检或手术病理证实，待评价方法为乳腺超声和钼靶X线；④测量指标：敏感度（sensitivity，SEN）、特异度（spec⁃ificity，SPE）、阳性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、阴性似然比：（negative likelihood ratio，-LR）、诊断比（di⁃agnostic odds ratio，DOR）、综合受试者工作特征（summa⁃ry receiver operating characteristic，SROC）曲线下面积。

1.1.2排除标准。诊断试验数据不全或有误，无法提取四格表的文献；仅研究乳腺超声或钼靶X线一种诊断方式的研究；会议摘要；重复发表；综述类研究；动物实验等基础研究。

1.2文献检索计算机检索PubMed（1966-2015.4）、Web of Science（1980-2015.4）、The Cochrane Library（2015.4）、万方数据库（1990-2015.4）、中国知网数据库（1994-2015.4）、中国生物医学文献数据库（1978-2015.4），同时采用Google引擎搜索，并追踪纳入文献的参考文献，从而获取乳腺超声和钼靶X线在乳腺癌诊断的相关文献。检索策略参考The Bayes Library of Diagnostic Studies and Reviews，检索词分为目标疾病、待评价试验与诊断准确性指标3部分。中文检索词：乳腺癌、乳腺肿块、超声、彩超、钼靶、X线、敏感度等；英文检索词：breast cancer、breast neoplasm、mammogra⁃phy、ultrasound、sensitivity、BI-RADS等。

1.3文献筛选与资料提取由两名研究员按照纳入排除标准筛选，共同讨论确定纳入、排除标准。按数据库分工，进行计算机检索和手工筛选，共同核对检索结果。如有意见不一致，通过讨论解决。提取纳入研究的作者、发表时间、诊断方法、真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）以及敏感度、特异度等诊断准确性指标。

1.4文献质量评价采用2011年修订版诊断准确性研究的质量评价工具QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）对纳入研究进行评价［3］。其中QUADAS-2工具包括病例的选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况这4个部分。在偏倚风险方面所有组成部分都被评估，而在临床适用性方面仅限于前3部分。每条标准均以“是”“否”“不清楚”评价，“是”为满足此条标准，“否”为不满足或未提及，“不清楚”为部分满足或从文献中无法得到足够信息，具体参照参考文献3。由2名研究者独立完成，意见不一致时讨论解决。

1.5统计分析将QUADAS-2质量评价结果输入RevMan5.2软件中，制作诊断准确性试验质量评价图。同时将所纳入的研究提取的四格表数据输入Re⁃view Manager 5.2及Meta-DiSc 1.4软件中，分别计算乳腺超声、钼靶X线以及两者联合诊断乳腺癌的合并敏感度（SEN合并）、合并特异度（SPE合并）、合并似然比（± LR合并）、DOR、SROC曲线下面积。采用χ2检验进行异质性分析，I2评价异质性大小，I2＜25%则异质性较小，25%＜I2＜50%则为中等度异质性，I2＞50%则研究结果间存在高度异质性。若存在异质性，采用随机效应模型进行数据合并，反之采用固定效应模型。

2　结果

2.1文献筛检结果如图1所示，初步检索获得981篇，EndNoteX7软件自动去重和人工去重后可得291篇。逐步阅读文献题目和摘要排除，非乳腺癌172篇，非原始研究37篇，会议摘要3篇。对79篇全文阅读后排除无法提取四个表的诊断研究33篇，无对照组的研究6篇，最终纳入符合标准文献40篇。

图1　文献筛选流程图及结果

2.2纳入研究的基本特征本文共纳入40篇文献，英文9篇，中文27篇，学位论文5篇，27篇文献报告两者联合的断准确性。行超声检查21682例，钼靶X线39469例，两者联合9629例。见表1。

2.3纳入文献质量评价QUADAS-2评价结果显示：纳入诊断准确性试验在偏倚风险方面整体质量较好，但在病例选择上存在高风险偏倚可能性较大，而临床适用性在病例选择、待评价试验、金标准这3个方面也较好。见图2。

图2　QUADAS-2纳入文献质量评价结果

2.4Meta分析结果

2.4.1乳腺超声诊断乳腺癌的准确性。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SEN合并为0.85（95% CI：0.84，0.86），SPE合并为0.93（95%CI：0.92，0.93），+LR合并为4.29（95%CI：3.10，5.93），-LR合并为0.22（95%CI：0.18，0.27），DOR为20.35（95%CI：13.62，30.4），SROC曲线下面积为0.8956。如图3。

图3　乳腺超声诊断乳腺癌的敏感度和特异度的Meta分析

表1　纳入文献基本特征（例）

2.4.2钼靶X线诊断乳腺癌的准确性。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SEN合并为0.81（95% CI：0.80，0.83），SPE合并为0.97（95%CI：0.97，0.97），+LR合并为4.49（95%CI：2.81，7.17），-LR合并为0.24（95%CI：0.19，0.31），DOR为19.49（95%CI：11.29，33.66），SROC曲线下面积为0.8833。如图4。

图4　钼靶X线诊断乳腺癌的敏感度和特异度的Meta分析

2.4.3两者诊断方法联用诊断乳腺癌的准确性。采用随机效应模型对纳入的27篇文献进行Meta分析，如图5结果显示：乳腺超声联合钼靶X线诊断乳腺癌的SEN合并为0.94（95%CI：0.93，0.95），SPE合并为0.93（95%CI：0.92，0.94），DOR为89.24（95%CI：46.14，172.63），SROC曲线下面积为0.9718。乳腺超声与钼靶X线两者联合相比单一诊断方法诊断乳腺癌的SROC曲线下面积最大，乳腺超声与钼靶X线的SROC曲线基本重合。见图6。

图5　联合乳腺超声和钼靶X线诊断乳腺癌的敏感度和特异度的Meta分析

图6　乳腺癌的SROC曲线

3　讨论

本项研究系统评价了40个以术后病理检查结果为金标准的超声和钼靶诊断乳腺癌的文献。结果表明，超声与钼靶诊断乳腺癌的敏感度（SEN=0.85，0.81）和特异度（SPE=0.93，0.97）相当，但两者联合诊断敏感度略高（SEN=0.94），特异度却有所降低（SPE=0.93）。本研究SROC曲线下面积，联合应用为0.9718，较接近于1，诊断效能较高，且明显高于乳腺超声（AUC=0.8956）和钼靶X线（AUC=0.8833），更进一步说明联合应用诊断乳腺癌更能提高诊断准确性。

本研究的优点是纳入当前国内外所有采用钼靶和超声诊断乳腺癌的所有相关研究，包括国外研究9篇，国内31篇；利用RevMan软件和Meta disc软件严密地计算合并SEN、合并SPE、±LR、DOR、SORC曲线，并以图表的形式展现出两种诊断方法及联合应用的诊断效果，并充分发挥两种软件的优势，如清晰地显示诊断敏感度和特异度的合并效应量以及定性地对比了三种方式的差距；不仅呈现乳腺超声和钼靶X线诊断乳腺癌的诊断效能，而且将两者联合应用也作以分析。局限性：①纳入研究对象的代表性有限，其中来自美国的Kolb TM1团队所做的研究纳入的研究样本量较大，达27825个，对本项Meta分析研究的结果造成一定的影响；②纳入文献的质量有待考究；③纳入研究的诊断检查类型不一致，存在一定的异质性，如二维、三维彩色多普勒、高频超声影像等；④诊断水平与检查仪器的性能、医生的技能经验有关。综上所述，乳腺超声和钼靶X线在乳腺癌诊断上具有较高的敏感度和特异度，两者联合的诊断准确性最优，有助于对早期可疑乳腺肿块患者准确地进行术前评估和早期诊断。

［1］徐乐，何琳，陈涛，等.乳腺癌超声图像特征与ER、PR、C-erbB-2的相关性研究［J］.第三军医大学学报，2016，38（2）：182-186.

［2］姜专基，张斌明，杨碎胜，等.超声和钼靶BI-RADS分级在乳腺病变诊断中的价值比较［J］.第三军医大学学报，2016，37（2）：173-174.

［3］邬兰，张永，曾宪涛.QUADAS-2在诊断准确性研究的质量评价工具中的应用［J］.湖北医药学院学报，2013，32（3）：201-208.

［4］鲍朝辉.不同检查方法在乳腺癌诊断中的效果分析［J］.中外医学研究，2011，9（24）：60-61.

［5］候新燕，张江霞，李丹.超声和钼靶X线诊断乳腺癌的临床价值比较［J］.中国肿瘤，2013，22（3）：198-201.

［6］黄菊芬，刘建新，王贤明，等.彩色多普勒超声与钼靶X线联合应用对乳腺癌的诊断价值［J］.中国基层医药，2010，17（20）：2763-2765.

［7］Lee A1，Chang J，Lim W，et al.Effectiveness of breast-specific gamma imaging（BSGI）for breast cancer in Korea：a comparative study［J］Breast J.2012，18（5）：453-458.

［8］毛亚锦.超声联合钼靶X线在乳腺肿块性病变的定性诊断中的应用价值［J］.重庆医学，2014，43（26）：3507-3509.

［9］Pediconi F，Catalano C，Roselli A，et al.The challenge of imagine dense breast parenchyma：magnetic resonance mammography the tech⁃nique of choice？A comparative study with X-ray mammography and whole-breast ultrasound［J］.Invest Radiol，2009，44（7）：412-421.

［10］Vassiou K，Kanavou T，Vlychou M，et al.Characterization of breast le⁃sions with CE-MR multimodal morphological and kinetic analysis：comparison with conventional mammography and high-resolution ultra⁃sound［J］.Eur J Radiol，2009，70（1）：69-76.

［11］徐煜佳，曹霞.乳腺肿块的三维超声诊断及其与钼靶X线的对比研究［J］.黑龙江医药科学，2010，33（5）：47-48.

［12］徐依耑，李文华，陈亚青.超声联合X线摄影对小于2 cm乳腺肿块的诊断价值［J］.临床超声医学杂志，2015，17（2）：98-101.

［13］张春霞，杨丽.超声联合钼靶X线诊断乳腺肿块价值［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2014，28（4）：402-404.

［14］张宏艳，梁峰，刘瑞祺.临床查体、乳腺超声及X线检查诊断中国人乳腺癌的评价［J］.解放军医学杂志，2007，32（11）：1167-1170.

［15］张玮，刘碧华.高频彩色超声、钼靶X线对乳腺肿瘤诊断价值的比较［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2008，23（5）：476-477.

［16］赵丽.钼靶、超声、钼靶和超声联合与MRI影像学在早期乳腺癌应用及价值探讨［J］.中国临床医学影像杂志，2011，22（10）：728-730.

The accuracy of ultrasonography，molybdenum target x-ray and its combined application on diagnosis of breast cancer：A meta-analysi

Jiang Zhuanji1， Liu Hongyan2， Wei Shihong3， Luo Hongtao3， Qin Yongsheng1， Zhang Binming1. 1.Department of Breast Surgery，Gansu Provincial Cancer Hospital， Lanzhou 730050， China；2.Department of Drug and Equipment， Pulmonary Hospital of Lanzhou， Lanzhou 730046， China；3. Department of Radiotherapy， Gansu Provincial Cancer Hospital， Lanzhou 730050， China

Objective：To evaluate the clinical value of ultrasound，molybdenum target x-ray and its combined application for diag⁃nosis of breast cancer by meta-analysis.Methods：The relative studies of ultrasound，molybdenum target x-ray for diagnosis of breast can⁃cer were systematically searched in the following databases：PubMed（1966-2015.4），Web of Science（1980-2015.4），Cochrane Library（2015.4），Wan Fang databases（1990-2015.4），CNKI（1994-2015.4），CBM（1978-2015.4）.The quality assessment of diagnostic accuracystudies（QUADAS-2）items were used to evaluate the quality of included studies.Meta-analysis was conducted by using Meta-disc1.4 and Rev⁃Man5.2 software，such as sensitivity（SEN），specificity（SPE），positive likelihood ratio（+LR），negative likelihood ratio（-LR），diagnosis odds ra⁃tion（DOR），etc.And then draw summary receiver operating characteristic（SROC）and calculate the area under the curve（AUC）.Results：With postoperative pathologic result as the gold standard，meta-analysis results showed that SEN，SPE，DOR，AUC of ultrasound in diagnosis for breast cancer were 0.85（95%CI：0.84，0.86），0.93（95%CI：0.92，0.93），20.35（95%CI：13.62，30.4）respectively；and SEN，SPE，DOR，AUC of molybdenum target x-ray in diagnosis for breast cancer were 0.81（95%CI：0.80，0.83），0.97（95%CI：0.97，0.97），19.49（95%CI：11.29，33.66）respectively；SEN，SPE，DOR，AUC of both combination in diagnosis for breast cancer were 0.94（95%CI：0.93，0.95），0.93（95%CI：0.92，0.94），89.24（95%CI：46.14，172.63）respectively.Conclusion：Ultrasound and molybdenum target x-ray has almost the same high accuracy and ef⁃fects for diagnosis of breast cancer，and its combined application can effectively improve the accuracy of the diagnosis of the breast cancer.

breast cancer；ultrasound；molybdenum target x-ray；BI-RADAS；meta-analysis

A

1004-2725（2016）10-0731-07