幽门螺杆菌与胆囊疾病关系的Meta分析

胡　珍，陈兰芳，陈文生

(第三军医大学西南医院全军消化病研究所，重庆 400038)



幽门螺杆菌与胆囊疾病关系的Meta分析

胡珍，陈兰芳，陈文生

(第三军医大学西南医院全军消化病研究所，重庆 400038)

目的系统评价幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎的关系。方法计算机检索EMbase、Pubmed、中国科技期刊全文数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)收集有关幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎关系的文献，检索时限均为从建库至2015年5月。由2名研究者根据纳入和排除标准独立筛选文献，提取资料，并在评价纳入研究的方法学质量后，采用Stata 11.0软件进行Meta分析。结果纳入24篇文献，Meta分析结果显示：胆囊恶性疾病患者的幽门螺杆菌检出率高于对照组，差异有统计学意义(OR=5.31,95%CI：2.34～12.05,P=0.000)；胆结石患者的幽门螺杆菌检出率高于对照组(OR=1.84,95%CI：1.13～2.98,P=0.014)；胆囊炎患者的幽门螺杆菌检出率高于对照组(OR=9.92,95%CI：4.04～24.39,P=0.000)。结论幽门螺杆菌是胆囊恶性疾病，胆结石，胆囊炎发生的危险因素。

幽门螺杆菌；胆结石；胆囊恶性疾病；胆囊炎；系统评价；Meta分析

近年来，随着人们生活水平的提高，胆囊癌、胆管癌、胆结石、胆囊炎等的发病率逐渐升高。其中胆囊癌和胆管癌作为一种恶性肿瘤，严重威胁人类的健康。此外，胆结石作为一种常见病和多发病，在西方发达国家的发病率从5.9%上升到21.9%。同样亚洲的发病率也逐渐上升，从3.1%上升到10.7%[1]。胆囊癌、胆管癌等胆囊恶性疾病目前病因尚不明确，可能与感染、胆结石等密切相关；胆结石作为一种世界范围内最常见的消化系统疾病，同肥胖、血脂异常、糖尿病等有关，异常胆囊收缩、肝肠循环均可导致胆结石形成[2-3]；此外，胆囊炎的发生可能同胆结石、感染关系密切。但上述疾病病因仍不十分清楚。幽门螺杆菌从胃黏膜中分离出来，它已经被证实为多种胃部疾病如慢性胃炎、胃溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴瘤等的危险因素之一[4]。近年来，有研究报道，在人类的肝胆管系统发现了幽门螺杆菌菌属[5-28]。因此，有人提出幽门螺杆菌同肝胆疾病有密切关系，但也有人对此观点提出质疑。本研究旨在系统评价幽门螺杆菌菌属同胆囊疾病的关系，以期为预防和控制胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎等疾病提供更可靠的证据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准研究类型：国内外幽门螺杆菌与胆囊疾病的病例对照研究。研究对象：病例组为胆囊恶性疾病或胆囊结石、胆囊炎患者；对照组为非胆囊疾病患者或与病例组不同的其他胆囊疾病患者。暴露因素：幽门螺杆菌检测呈阳性。结局指标：通过ELISA、PCR等方法测量胆汁、胆囊组织或胆结石中幽门螺杆菌。

1.2检索策略计算机检索Pubmed、EMbase、中文数据库维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)。所有检索策略通过预检索后确定，英文检索时为“gallstones” OR “cholelithiasis ”OR “lithiasis”OR “cholecystitis ”OR “gallbladder carcinoma” OR “gallbladder cancer” OR “cholangiocarcinoma” OR “bile duct cancer” OR “biliary tract carcinoma” AND “helicobacter pylori”；中文检索式为“幽门螺杆菌” AND “胆结石”OR “胆囊炎” OR “胆囊癌” OR“胆管癌”，检索时间均为从建库至2015年5月，文献语种限定为中文和英文。

1.3资料提取和质量评价由2名研究者对纳入试验独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如果遇到分歧则讨论解决或寻求第3人帮助。资料提取包括研究者姓名、研究发表年限、研究类型、测量方法、诊断、幽门螺杆菌阳性例数、幽门螺杆菌阴性例数等。

1.4统计学处理采用Stata 11.0软件进行Meta分析，采用比值比(OR)值及95%置信区间(CI)为效应分析统计量，首先进行异质性检验，以α先进行异质，I2=50%为检验水准[29]；当α>0.10，I250%采用固定效应模型，反之，则选择随机效应模型。用Egger′s检验及Begg′s检验则对纳入文献是否存在发表偏倚进行检测。采用转换模型的方式进行敏感性分析。

2　结　果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本特征初检出相关文献466篇，经阅读文题和摘要，排除重复、非临床研究及无对照组研究，初筛获得68篇文献，进一步阅读全文，最终纳入24篇病例对照研究[5-28]。文献筛选流程及结果见图1，各纳入研究的基本特征见表 1。

2.2纳入研究的方法学质量评价本研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)标准[30]对纳入文献进行质量评价。从研究对象选择4个条目，组件可比性1个条目和结果测量3个条目，总分共计9分进行评价。有9篇[13-14]评分在6分，15篇[6-11,17-22,28]7分。见表1。

2.3Meta分析结果

2.3.1幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病关系本研究纳入的文献中共有8篇[9-11,15,21-22,24-25]报道了幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病的关系，且存在统计学异质性(I2=53.6%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示胆囊恶性疾病组幽门螺杆菌阳性率高于对照组(OR=5.31,95%CI：2.34～12.05，P=0.000)，见图2。

图1　文献筛选流程图及结果

作者年份检测方法疾病幽门螺杆菌1234质量评价Figura等[5]1998ELISA(H．pyloriIgG)胆结石92/112--90/1126Myung等[6]2000PCR(UreA，26×103)胆结石/胆囊恶性疾病7/460/9-0/87Bulajic等[7]2001PCR(UreaA)胆结石/胆囊炎26/48-9/171/77Roosendaal等[8]2002PCR(16SRNA)胆结石1/28--0/37Fukuda等[9]2002PCR(16sRNA)胆囊恶性疾病/胆结石3/158/16-0/77Bulajic等[10]2002PCR(16sRNA，ureaseA)胆结石/胆囊恶性疾病37/6312/15-3/117Matsukura等[11]2002PCR(16sRNA)胆囊恶性疾病/胆结石18/4224/29-4/147Sliva等[12]2003PCR(16sRNA)胆结石18/46--2/186Chen等[13]2003PCR(16sRNA)，ELISA(IgG)胆结石35/70--15/377Farshad等[14]2004Rapidureasetest，PCR(16sRNA)胆结石4/33--0/407Kobayashi等[15]2005PCR(16sRNA，ureaseA26×103)胆结石/胆囊恶性疾病16/305/6-2/216Bohr等[16]2007Immunohistochemistry，PCR(16sRNA)胆结石/胆囊恶性疾病1/570/20-0/226Griniatsos等[17]2009PCR(16sRNA)胆结石4/89--2/427Hamada等[18]2009histology，PCR(16sRNA)胆结石/胆囊炎2/41--13/277Yucebilgilil等[19]2009PCR(16sRNA)胆结石25/60-10/284/327Isaeva等[20]2010PCR(16sRNA)胆囊炎--23/610/307Mishra等[21]2010PCR(Hsp60)胆结石/胆囊恶性疾病15/5418/54-#7Shimoyama等[22]2010ELISA(H．pyloriIgG)胆结石/胆囊恶性疾病11/557/18-4/347Karagin等[23]2010PCR(16sRNA)胆囊炎--7/1000/1026Boonyanugomol等[24]2011PCR(16sRNA)胆结石/胆囊恶性疾病25/5362/87-4/166Yakoob等[25]2011IHCPCR(16sRNA)胆囊炎/胆囊恶性疾病21/895/44-0/116Jahani等[26]2012PCR(16sRNA)胆结石2/74--0/136Bansal等[27]2012PCR(16sRNA)胆结石16/49--0/126Wang等[28]2014ELISA(H．pyloriIgG)，PCR胆结石25/64--2/167

1：结石组幽门螺杆菌阳性例数/总例数；2：恶性胆囊疾病组幽门螺杆菌阳性例数/总例数；3：胆囊炎组幽门螺杆菌阳性例数/总例数；4：对照组幽门螺杆菌阳性例数/总例数；NA：为不可获取数据；“-”：无数据；“#”：胆囊结石组和胆囊恶性疾病组互为对照组；胆囊恶性疾病：胆囊癌、胆管癌。

2.3.2幽门螺杆菌与胆结石关系的Meta分析本研究纳入的文献中有21篇[5-19,21-22,24,26-28]报道了幽门螺杆菌与胆结石的关系，且存在统计学异质性(I2=52.6%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示胆结石组幽门螺杆菌阳性率高于对照组(OR=1.84,95%CI：1.13～2.98，P=0.014),见图3。

2.3.3幽门螺杆菌与胆囊炎关系的Meta分析本研究纳入的文献中有5篇[7,18,20,23,25]报道了幽门螺杆菌与胆囊炎的关系，不存在统计学异质性(I2=0.0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示胆结石组幽门螺杆菌阳性率高于对照组(OR=9.92,95%CI：4.04～24.39，P=0.000)，见图4。

2.4发表偏倚分析用Stata软件漏斗图对称性检验对胆囊恶性疾病组纳入文献进行发表偏倚的评价，结果显示：Begg′s testz=0.37,P=0.711，Egger′s testt=2.28,P=0.063。纳入文献不存在明显的发表偏倚。用Stata软件对胆结石组纳入文献进行发表偏倚的评价，结果显示：Begg′s testz=0.27,P=0.786，Egger′s testt=1.04,P=0.313。纳入文献不存在明显的发表偏倚。用Stata软件漏斗图对称性检验对胆囊炎组纳入文献进行发表偏倚的评价，结果显示：Begg′s testz=1.22,P=0.221(continuity corrected)，Egger′s testt=2.52,P=0.086。纳入文献不存在明显发表偏倚。

A:固定效应模型；B：随机效应模型。

图2幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病关系的Meta分析

A:固定效应模型；B：随机效应模型。

图3幽门螺杆菌与胆结石关系的Meta分析

A:固定效应模型；B：随机效应模型。

图4幽门螺杆菌与胆囊炎关系的Meta分析

2.5敏感性分析幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病关系采用随机效应模型与固定效应模型的合并结果分别为OR=5.31,95%CI：2.34～12.05，P=0.000和OR=3.85,95%CI:2.38～6.22,P=0.000，敏感性分析结果稳定；幽门螺杆菌与胆结石关系采用随机效应模型与固定效应模型的合并结果分别为OR=1.84,95%CI：1.13～2.98，P=0.014和OR=1.66,95%CI:1.27～2.18,P=0.000，敏感性分析结果稳定；幽门螺杆菌与胆囊炎关系采用随机效应模型与固定效应模型的合并结果分别(OR=9.92,95%CI：4.04～24.39，P=0.000)和(OR=7.07,95%CI:2.77～18.02,P=0.000)，敏感性分析结果稳定。

3　讨　论

随着人们生活水平的提高，胆囊疾病的发病率逐渐升高，成为威胁人类健康的重要疾病之一。此外，随着检测技术的不断提高，有研究报道通过PCR、ELISA等方法在胆道黏膜、胆汁、胆结石中发现了幽门螺杆菌，并发现幽门螺杆菌与胆结石、胆囊炎、胆囊癌、胆管癌等疾病关系密切[5-28]，提示幽门螺杆菌感染可能为胆囊疾病的危险因素。本研究分别从胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎与幽门螺杆菌的关系进行Meta分析，以求为预防和控制胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎等胆囊疾病提供循证医学证据。

本研究共纳入文献24篇，其中8篇[9-11,15,21,22,24,25]报道了幽门螺杆菌与胆囊恶性疾病的关系，结果显示幽门螺杆菌为胆囊恶性疾病的危险因素。同Zhou等[31]报道结果一致。但是目前幽门螺杆菌感染同胆囊恶性疾病的发病机制尚未完全明确。有研究报道指出，胆汁的幽门螺杆菌感染可导致一些细胞因子和炎性介质的产生，作为致癌因子激活干扰信号通路转导的CagA，导致胆囊恶性疾病的发生[32]。

此外，有21篇[5-19,21,22,24,26-28]报道了幽门螺杆菌与胆结石的关系，结果显示幽门螺杆菌为胆结石的危险因素。Monstein等[33]在胆固醇结石中发现了幽门螺杆菌，并指出幽门螺杆菌为胆结石的病因之一。胆囊的幽门螺杆菌感染能够损害胆囊收缩功能，从而促进胆汁成分的沉淀以形成胆结石[34]。

本研究纳入的24篇文献中有5篇[7,18,20,23,25]报道了幽门螺杆菌与胆囊炎的关系，结果显示幽门螺杆菌为胆囊炎的危险因素。同Fox等[35]报道在胆囊炎患者胆汁或胆囊黏膜存在幽门螺杆菌且高于对照组相符。有研究报道，原因为幽门螺杆菌的感染导致炎性介质的产生，此外幽门螺杆菌感染可损害胆囊收缩功能，促使胆汁排除受阻，胆汁滞留，浓缩等。高浓度的胆汁酸盐具有细胞毒性，可引起细胞损害，加重黏膜的炎症、水肿甚至坏死等，促进胆囊炎症的形成。

本次系统评价存在一定的局限性：(1)本研究纳入的文献中试验组与对照组人数存在差异。(2)本研究纳入的文献中幽门螺杆菌检出方法存在少许差异。(3)本研究纳入人群差异较大。

幽门螺杆菌是胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎发生的危险因素。根除幽门螺杆菌可能有预防和控制胆囊恶性疾病、胆结石、胆囊炎的作用。但是由于本研究纳入文献均为病例对照研究，还需要更多更高质量的文献来支持进一步研究。

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The relationship between gallbladder diseases and helicobacter pylori:a Meta-analysis

Hu Zhen,Chen Lanfang,Chen Wensheng

(InstituteofGastroenterologyofPLA,SouthwestHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,china)

ObjectiveTo assess the effective of helicobacter pylori in gallbladder malignant disease,cholelithiasis,cholecystitis.MethodsThe literature about helicobacter pylori and gallbladder disease were collected in EMbase,Pubmed,VIP and CBM from inception to May,2015.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria,extracted the data,and assessed the quality,and then the meta-analysis were performed by using Stata11 software.ResultsA total of 24 case control study were included.The results of meta-analysis showed that,helicobacter pylori had a higher incidence rate in gallbladder maliganant disease and cholelithiasis(OR=5.31,95%CI：2.34-12.05,P=0.000)and (OR=1.84,95%CI：1.13-2.98,P=0.014) compared with control group.Also it have influence on cholecystitis(OR=9.92,95%CI：4.04-24.39,P=0.000).ConclusionHelicobacter pylori is a risk factor of inducing cholelithiasis and gallbladder malignancy disease,cholecystitis.

helicobacter pylori;cholelithiasis;gallbladder maliganant disease;cholecystitis;systematic review;Meta-analysis.

胡珍(1989-)，住院医师，硕士，主要从事肝胆疾病的研究。△

，E-mail:wenshengchen@hotmail.com。

·循证医学·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.27.024

R714.255

A

1671-8348(2016)27-3817-04

2016-03-18

2016-05-26)