在1型糖尿病患者中使用胰岛素泵大剂量计算器与标准胰岛素剂量计算的效果比较

朱怀清

（甘肃省酒泉市金塔县人民医院，甘肃　酒泉　735300）

在1型糖尿病患者中使用胰岛素泵大剂量计算器与标准胰岛素剂量计算的效果比较

朱怀清

（甘肃省酒泉市金塔县人民医院，甘肃酒泉735300）

现代胰岛素泵使用大剂量计算器（BC）来决定合适的胰岛素剂量以促进达到目标血糖值。本研究旨在比较胰岛素泵BC和标准胰岛素剂量计算对血糖控制的影响。通过系统检索英文数据库PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆，中文数据库万方、CNKI、CBM，查找有关1型糖尿病使用胰岛素泵BC的随机对照试验和观察性研究，检索时间为2015年5月1日。筛选出符合纳入排除标准的研究，并进行质量评价，合理地进行meta分析。最终纳入了6个试验，354名受试者。2篇随机对照试验的meta分析表明在实验组矫正胰岛素量明显小于对照组（MD-2.31；95 %CI：3.59～1.03；p=0.0004），每周低血糖发生数也少与对照组（MD-0.47；95%CI：-0.95～0.02；p=0.06）。其他作者报告试验组餐后血糖比对照组显著减少。3个试验中报道了BC组血糖自我监测更频繁。两组的糖化血糖蛋白（HbA1c）没有差异。根据治疗满意度量表得出患者很满意BC的治疗。胰岛素泵BC对餐前胰岛素计算有效且安全性好，对患者血糖有控制有好的效果。

1型糖尿病；大剂量计算器（BC）；胰岛素计算；胰岛素泵

1　背景

在1型糖尿病患者保持良好个人生活方式的情况下，持续皮下注射胰岛素的功能性胰岛素分析是一种有效控制血糖的方法［1］。最佳血糖控制需要有高精确的血糖剂量，以便更好地预测血糖值［2］。而且，为了维持饮食的灵活性还需要精确的餐前胰岛素剂量［3］。有研究者表明错过餐时大剂量注射，糖化血红蛋白（HbA1c）水平会明显升高［4］。计算餐前胰岛素剂量应考虑碳水化合物摄入量和当前血糖水平、碳水化合物与胰岛素比率指数、胰岛素敏感性和活性胰岛素量等其他因素［5］。但现实情况并不乐观，糖尿病患者通常会忽视这些因素而根据经验计算餐前胰岛素剂量。有研究已经指出经验性方法不够精确，长此以往会造成固定的饮食安排，导致餐后血糖大幅波动［6］。

胰岛素注射泵使用大剂量计算器（BC），可促进胰岛素单次快速推注来达到目标血糖值，BC还可提高患者依从性。其功能是以餐前血糖水平和碳水化合物摄入量为基础，自动建议需补充的恰当的胰岛素剂量［7］。该研究的目的是比较在持续皮下注射胰岛素治疗1型糖尿病患者中，胰岛素泵BC和标准胰岛素剂量计算的效果。

2　方法

2.1纳入排除标准

纳入标准：①关注胰岛素泵来控制血糖水平的1型糖尿病患者，研究人群包括成年和儿童糖尿病患者，②比较BC和标准胰岛素剂量方法的效果，③关注的结局指标：低血糖事件、餐后高血糖、矫正胰岛素补充量以及糖化血红蛋白水平、日胰岛素剂量、体重指数和自我血糖监测频率。④随机对照试验（RCT）或观察性研究。此外，所有试验分析中纳入的患者必须是用持续皮下注射胰岛素。纳入的研究都是通过软件自动计算得到餐前胰岛素的剂量，运用了市售胰岛素泵或在个人数字助理平台上处理。所有系统都基于下列内容自动计算餐前胰岛素：（a）实际血糖水平；（b）胰岛素/碳水化合物比值；（c）胰岛素敏感因子；（d）碳水化合物的量；（e）活性胰岛素水平。排除未发表的研究、信件、摘要。排除使用连续血糖监测系统的研究，因为实时动态血糖监测对血糖个人资料有很大的影响。排除标准：①重复的研究，②会议摘要，③非中英文研究。

2.2文献检索与筛选

系统检索英文数据库PubMed、EMBASE和Cochrane图书馆，中文数据库万方、CNKI、CBM，检索时间为2015年5月1日。检索词有：bolus wizard、insulin advisor、bolus calculator、calculating bolus、prandial、meal insulin、diabetes type 1、type 1 diabetes mellitus、T1DM、糖尿病、胰岛素、计算器、BC。且没有语言的限制。两名评价员对检索得到的文献进行题目和摘要以及全文筛选，两轮筛选均独立进行然后讨论核对。若有分歧则通过讨论或咨询第三名研究员解决。根据Cochrane协作网的标准进行系统评价和Meta分析［8］。

2.3研究质量评价

从以下几个方面对RCT进行质量评价：随机序列的产生，分配隐藏，盲法（对研究人员、结果评估人员以及数据分析人员），意向性分析和全面随访（超过80%的参与者）。若能确定结果序列无法预测，如采用计算机产生随机数字、随机数字表等方式，那么分组序列的产生即可视为合理。

2.4资料提取和统计学方法

2名评价员根据预先设计好的数据提取表，独立完成资料提取，讨论统一结果，如遇分歧，则咨询第三名研究人员。对随访率超过80%的RCT进行Meta分析。对交叉设计的RCT。根据Cochrane工作组标准选择最恰当的“配对”分析方法。在该分析中，每个患者都是自己的对照。使用Review Manager5.0.25进行数据分析。用I2来检验研究的异质性，它反映由异质性因素引起的无法解释的研究间差异所占的比例。用均值来表示试验组和对照组连续性结局之间的差异。当P＜0.05时可以认为组间的差异显著。采用固定效应模型合并结果。

3　结果

初步检索到783条记录，经过筛选，最后纳入6个研究［9-14］，共354名受试者（流程如图1所示，基本信息如表1所示）。4个试验为RCT（交叉和平行设计）［9-11，14］，2个是观察性研究［12，13］。其中2个试验的研究对象是儿童［10，14］，其他4个研究是成年人［9，11-13］，2篇被纳入Meta分析［9，10］。2个RCT分别因为最终分析的患者比例不足（＜80%）［11］和非匹配终点［14］而未进行meta分析。Gary［11］和Enander［14］等人的研究分配序列的产生方法合理，而在其它试验中，因为所得到的序列是可预测或无相关信息描述，则考虑为不充分［9，10］。除了Enander［14］等人的研究，其他研究的分配隐藏质量尚不清楚，因为即使进行了随机分组，但却没有描述分配隐藏方法的信息或信息不足。没有一个研究报告了任何应用ITT分析的信息，因此我们无法判断并对其进行评价。纳入研究的基本特征见表1；纳入研究的结果信息见表2，在所评估结局方面存在异质性。

图1　文献筛选流程图

表1　纳入研究的基本信息

表2　纳入研究的结果信息

3.1胰岛素矫正剂量

在2个RCT［9，10］中，实验组的胰岛素矫正剂量明显少于对照组（n=85，MD-2.31；95%CI：-3.59～ 1.03；P=0.0004）（如图2所示）。其他作者没有评价此项内容。

图2　BC与胰岛素剂量标准计算对矫正剂量的效果比较

3.2轻度低血糖发作

4个研究报道了轻度低血糖事件的发生频率［9-12］。2个RCT的Meta分析［9，10］显示实验组比起对照组的每周低血糖事件更少，但差异无统计学意义（MD-0.47；95%CI：0.95～0.02；P=0.06）（如图3所示）；实验组和对照组低血糖发生率无统计学差异，低血糖定义为血浆葡萄糖浓度小于3.5mmol/ L［14］。

3.3严重低血糖发作

Garg等人［11］观察到实验组与对照组相比，每年严重低血糖事件次数更多。其他研究者未发现严重低血糖事件［12］或没有观察这项数据［13］。

3.4高血糖事件

两个试验［10，12］显示了实验组与对照组相比，平均每日餐后血糖值显著减少（大于250mg/dl或13.9mmol/dl）。在Gross等人［9］的研究中，高血糖发作（定义为每周的事件发生数）并没有显示出任何组间差异。

3.5糖化血红蛋白（HbA1c）

实验组HbA1c水平小于7.5%（小于56.7mmol/ mol）的患者数在第六个月和第九个月明显高于对照组，而在研究末期没有任何差异。使用了BC的患者在使用了50%的胰岛素剂量时有较低的HbA1c值［14］。而且，HbA1c水平小于7%（＜53mmol/ mol）的受试者使用BC管理胰岛素补充量比起HbA1c水平大于7%（＞53mmol/mol）的受试者更频繁［13］。Enander等人［14］经过12个月的观察发现不同组间HbA1c水平差异不大。

3.6血糖自我监测

Garg等人［11］表明实验组比对照组的血糖自我监测更频繁。

3.7日胰岛素总量和体重指数

在其他研究中，实验组与对照组日胰岛素总量［10-14］和体重指数［11，13，14］没有明显差异。

3.8扩展剂量胰岛素使用

在Klupa等人［12］的研究中，使用BC的患者治疗所用扩展剂量胰岛素剂量比非计算器用户更多。

3.9治疗满意度

Shashaj等人［10］进行了一般满意度问卷调查（GSQ-20.284）。结果显示患者很满意BC的效果和质量。此外，患者认为BC方便理解和使用，实用有效，90%的患者还将BC推荐给他人。在Gross等人［9］的试验中，对治疗的满意程度进行评估的调查表包括8个条目，采用7分Likert评定量表。被调查者表示，BC很容易使用和学习。此外，他们表示对BC很有信心，并指出它比起目前使用的方法能更好地确定每餐胰岛素补充量。其他作者未对患者的治疗满意度进行探讨或没有报告此项结果。

4　讨论

2个RCT的Meta分析表明，使用胰岛素BC对胰岛素矫正剂量比标准胰岛素剂量计算更具优势。它减少了轻度低血糖事件发作次数。一些研究发现BC使用者大多采用末梢血糖，这可能与上述提到的效益有关，但这种关系尚不明确。

此系统评价表明，BC使用者比非使用者的餐后血糖值更低或明显更低（在最佳状况下）。此外，BC使用者比非使用者的扩展剂量胰岛素［12］用量明显更多。在日胰岛素剂量方面，使用BC没有导致总胰岛素剂量增加。此外，餐前胰岛素剂量的自动计算与体重增加无关。我们还注意到使用BC可降低HbA1c。

其他作者也研究过上面提到的因素。在此之前，有研究称餐后高血糖是影响HbA1c水平的主要成分［15，16］。Monnier等人［17］指出，在控制较好的患者中，餐后血糖波动对HbA1c有重要作用。一些作者证实了胰岛素扩展剂量对血糖和HbA1c水平有好的效果［18，19］。无论是高血糖还是血糖波动都是导致微血管和大血管并发症的相关因素。

可以肯定的是，患者的治疗满意度至关重要。之前也有研究表明精确计算餐前胰岛素剂量可改善患者的生活质量且减少餐后高血糖的发生［20］。该系统评价很好地证明了BC使用与受试者的满意度有关。患者对其安全性、精确性、简易性都表示认可，且对此软件很有信心，有利于在实践中大规模引入BC。

4.1研究的局限性和结局指标水平

但我们的研究也存在一定的局限性。首先，我们只纳入了有限的研究，且纳入的研究在方法学上和评价终点上不尽相同。有2个研究是观察性研究，2个试验的样本量有限［12，14］。虽然有4篇RCT，但是可以进行Meta分析的只有2个交叉性研究，他们的同质较好，但在患者年龄不一：其中一个的研究对象是成人，另一个的研究对象是儿童；两个研究都为短期观察。开放标签设计导致未施行盲法。其他RCT方法学设计虽然合理，但却存在最终分析的患者比例不足（＜80%）和非匹配终点。除了2个研究，剩余所有的研究的干预时间都太短而不能评估HbA1c水平，而HbA1c是晚期糖尿病并发症最重要的预测指标。

4.2对未来研究的意义

虽然只有一个研究报告使用BC的患者增加了严重低血糖发作次数，我们也应该谨慎地解释结果。因此，未来需要更有力的RCT来评估重低血糖事件发生率的组间严差异。目前尚缺乏RCT研究BC治疗1型糖尿病幼儿和学龄前儿童患者的效果。对于最小的儿童有特殊的营养模式：他们进食频繁，其胰岛素敏感性很高且胰岛素/碳水化合物比例在一天中变化较大。因此，使用BC在该年龄组患者中的血糖模式具有有益的效果。餐后高血糖不仅发生摄入碳水化合物之后，在蛋白质和脂肪丰富的一餐之后也有可能发生，比如吃比萨。因此，一些研究表明，碳水化合物含量以及脂肪和蛋白质转化率均需计算。也可关注在用碳水化合物转化与碳水化合物和脂肪/蛋白质转化这两种不同的方式计算胰岛素剂量时，评估其餐后血糖是否有差异。

5　结论

胰岛素泵BC是一种实现餐后正常血糖的安全有效的工具。据此可推测，使用BC比起胰岛素剂量估计的标准方法对血糖控制效果更好。但由于纳入研究的方法学存在局限性，应该谨慎使用该研究结果。亟需开展设计合理且方法学质量高的研究来评价BC的功能，特别是针对儿童患者群体而言。

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