恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗难治性慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换疗效观察

蒋兆荣　张金荣　余亚新　顾生旺　刘欢



恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗难治性慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换疗效观察

蒋兆荣张金荣余亚新顾生旺刘欢

目的临床观察经恩替卡韦治疗1年至4年后e抗原仍为阳性的难治性慢性乙型肝炎的患者，应用恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素(PegIFN)α-2a治疗的疗效和安全性。方法将60例患者分为试验组和对照组，试验组在恩替卡韦治疗的基础上加用PegIFN α-2a抗病毒治疗，对照组继续恩替卡韦抗病毒治疗，分别在12周、24周、48周定量检测两组患者肝功能、HBsAg、HBeAg及HBeAb等变化。结果(PegIFN)α-2a联合恩替卡韦治疗24周时HBeAg血清学转换率为26.7%，48周上升至36.7%，明显高于对照组(P<0.05)，且HBsAg水平持续下降，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论恩替卡韦抗病毒治疗后e抗原仍为阳性的慢性乙型肝炎患者，加用聚乙二醇干扰素继续抗病毒治疗，可提高HBeAg血清学转换率，缩短疗程，为最终停药可能提供相关依据。

慢性乙型肝炎；干扰素；恩替卡韦；血清学转换

我国乙型肝炎病毒感染率居世界首位，严重威胁人民的健康。核苷类似物是直接作用于乙型肝炎病毒从而抑制病毒的复制，是抗乙型肝炎病毒的有效药物，疗效佳，服用方便，但核苷类药物治疗慢性乙型肝炎e抗原血清学转换率低，加之疗程还不确定，且停药困难，长期治疗增加患者负担。干扰素是最早用于抗乙型肝炎病毒的生物制剂，是通过激活人体免疫系统来达到抑制病毒的作用，其具有抗乙型肝炎病毒和免疫调节双重作用，两种药物联合抗病毒治疗具有较高的HBeAg转换率，核苷类药物应用临床抑制病毒已成共识，乙型病毒性肝炎的初治患者逐渐减少，大部分患者已开始抗病毒治疗，面临停药困难的问题。近年来很多临床研究均证实应用核苷类药物联合长效干扰素治疗在提高应答率方面取得了很好的疗效。研究者选择恩替卡韦抗病毒治疗e抗原未能阴转的患者，加用干扰素继续抗病毒治疗，以观察乙型肝炎病毒表面抗原及HBeAg的变化。可通过有限的疗程使患者长期获益，避免长期甚至终身治疗，实现HBeAg阴转，HBsAg滴度下降，降低肝硬化与肝癌的发生。

资料和方法

一、研究对象

选取2010年6月-2015年4月在我科经恩替卡韦抗病毒治疗1～4年e抗原仍为阳性慢性乙型肝炎患者60例，男性54例，女性6例，年龄18～62岁，平均年龄(37.2±10.23)岁。随机分为2组，试验组30例，对照组30例。入选标准如下：(1)HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎患者，诊断符合中国《慢性乙型肝炎防治指南》[1]；(2)口服恩替卡韦抗病毒治疗1年以上，HBV DNA定量检测<500拷贝/mL以下；(3)乙型肝炎基因分型均C型；(4)排除其他病毒性肝炎及酒精、药物、自身免疫性肝病等因素，无甲状腺疾病及精神病，无严重的心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤和肾功能不全患者。

二、研究方法

试验组继续使用恩替卡韦0.5 mg/d口服抗病毒治疗，在此基础上加用PegIFNα-2a(购自上海罗氏公司)135 μg，每周1次，皮下注射；对照组继续恩替卡韦片0.5 mg口服，每日1次。抗病毒治疗至12、24、48周评价应答状况。

三、观察指标

治疗过程中观察并记录患者临床症状变化和不良反应，如发热、全身不适、情绪变化等，并于治疗开始前及治疗后1周、2周及以后每4周检测血常规。所有患者于治疗开始前及治疗后12周、24周、48周分别检测肝功能、甲状腺功能、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBeAb定量等；试验过程中，如出现HBV DNA反弹的患者，进行DNA变异位点检测。肝功能检测采用ISE900型全自动生化分析仪，ALT和AST均<40 U/L。HBV DNA的检测采用聚合酶链反应(PCR)法，HBsAg和HBeAg定量检测采用荧光磁微粒酶免疫分析法。参考标准：HBsAg<0.2 IU/mL为阴性，HBeAg<1 CI，判为阴性。根据试剂盒提供的标准判断结果。HBV DNA变异检测采用深圳亚能生物技术有限公司提供的乙型肝炎病毒耐药突变检测试剂盒。

四、疗效评判指标

主要评估指标：HBeAg转换率；次要评估指标：ALT水平变化，HBeAg水平下降情况，HBsAg转换率。

五、统计学处理

结　　果

一、HBeAg转换率

试验组患者接受聚乙二醇干扰素α-2a联合恩替卡韦治疗后，其HBeAg转换率随着疗程延长逐步升高，在治疗12周、24周、48周均高于对照组，且48周时两组HBeAg转化率差异具有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1　试验组与对照组HBeAg转换率比较

二、两组患者治疗前后ALT变化

试验组在治疗12周时与治疗前比较，ALT较前明显上升(P<0.05)。治疗24周、48周时ALT逐渐下降，与基线时差异无统计学意义(P均>0.05)；对照组治疗12周、24周、48周时与治疗前比较，ALT较前下降，但差异无统计学意义(P均>0.05)；试验组12周、24周、48周ALT水平均明显高于对照组(P均<0.05)，见表2。

三、试验组与对照组基线资料的比较

试验组与对照组在年龄，基线水平ALT、AST和HBsAg水平差异均无统计学意义(P均>0.05)，具体见表3。

四、HBsAg水平下降情况

与基线相比，治疗过程中试验组HBsAg水平持续下降，在24周、48周下降明显，差异具有统计学意义(P均<0.05)； 对照组HBsAg随着疗程延长有所下降，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表2　两组患者治疗各时间点血清ALT情况比较(IU/mL)

表3　60例CHB患者年龄、ALT、HBsAg定量基线水平(±s)

表4　两组患者治疗各时间点血清HBsAg情况比较

五、安全性分析

两组患者在治疗的不同时间外周血白细胞和中性粒细胞绝对值下降，依照白细胞下降程度，分别给予粒细胞集落刺激因子皮下注射或利可君口服等对症处理，部分患者出现血小板不同程度下降，均能继续治疗，无脱失病例。PegIFNα-2a联合恩替卡韦治疗不良反应发生情况与单用干扰素相同，无严重不良反应。

讨　　论

恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，在体内可磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸化的恩替卡韦又通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制乙型肝炎病毒多聚酶的所有活性，从而高选择性地抑制病毒复制[2]；而且恩替卡韦的三磷酸盐形式对HBV DNA多聚酶的抑制能力远高于其对正常细胞DNA的抑制能力，因此安全性好；再者，恩替卡韦主要从肾脏以原型形式排出而从体内清除，通过肝脏生物转化清除的比例很少，所以恩替卡韦对肝功能的影响较小[3]。恩替卡韦抗乙型肝炎病毒作用强，不良反应小，耐药率低，改善慢性乙型肝炎患者的免疫调节功能，减轻肝纤维化。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗，如果达到免疫控制，即出现HBeAg到HBeAb血清学转换，才有可能停药，而可靠的停药则是出现HBsAg阴转，否则停药后复发问题不可避免。恩替卡韦抗病毒治疗患者大部分只能达到HBV DNA低于检测下限，而很难达到HBeAg到HBeAb血清学转换。干扰素是治疗慢性乙型肝炎较为有效的药物，但近期疗效仅为50%左右，且复发率较高。干扰素与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并迅速激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用[4]。α-干扰素与恩替卡韦两种药物的作用机制和作用特点不同，从理论上推测，两种药物的联合使用能发挥更好的疗效，极大地抑制乙型肝炎的病程进展，减少相关并发症的发生，同时也有助于减少耐药和不良反应的发生，因此联合用药是抗HBV感染治疗最佳选择[5]。从理论上讲，干扰素与核苷类似物联合更为合理，因为两种药物的作用靶位不同，不存在竞争抑制，且作用机制不同，有互补或相加作用，同时此理论也得到了临床试验的证实，并提出联合治疗HBeAg血清学转换率更高[7]。根据国内有关研究已经证实，恩替卡韦联合干扰素治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎既有恩替卡韦抗病毒作用强、起效快的优点，又保持了干扰素的免疫调节作用及持久的病毒学反应，选择恩替卡韦抗病毒治疗后乙型肝炎e抗原阳性、HBV DNA阴性且肝功能异常的患者为研究对象，以探讨此类患者加用干扰素抗病毒治疗后，是否有望得到免疫控制。

本研究中，HBeAg阳性难治性CHB患者接受PegIFNα-2a联合恩替卡韦抗病毒治疗后，其HBeAg转换率明显高于单用恩替卡韦组，且可以显著降低HBsAg水平。同时研究发现，试验组患者在治疗12周时ALT水平高于对照组，且较基线水平有明显升高，可能与使用干扰素早期出现免疫激活有关，治疗过程中尤其基线肝功能ALT较正常值高5～10倍时，正规抗乙型肝炎病毒治疗，HBV DNA下降速度及e抗原阴转率较肝功能正常时明显增高；干扰素抗病毒疗效与患者治疗时肝功能和病毒载量有关，对转氨酶轻度到中度异常并HBV DNA高复制者，疗效相对较好；试验组中两例为母婴传播患者；经长效干扰素治疗1年后，HBeAg均阴转，其中1例患者HBsAg阴转，HBsAb产生。结合相关文献和临床经验，母婴传播慢性乙型肝炎患者难治。从试验组中得到启发，只要正规抗乙型肝炎病毒治疗，实现HBsAg阴转是有可能的。试验组中还有3例早期肝硬化患者，经长效干扰素联合恩替卡韦抗乙型肝炎病毒治疗，经治疗后检查肝纤维化4项及腹部彩超有明显改善。本研究结果提示，长期接受ETV治疗的难治性HBeAg阳性CHB患者，序贯联合应用ETV+PegIFN α-2a较继续ETV单一治疗者HBeAg血清学转换率明显升高，是值得探讨的优化治疗策略之一，为最终停药提供相关依据[8-10]。

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[5]贾妮娜，林兰意，郭斯敏，等．长效干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎过程中外周血浆样树突状细胞的变化及其与疗效的关系．中华肝脏病杂志，2015，23：34-39.

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[10]万谟彬，翁心华．干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议的若干补充．中华传染病杂志，2012，30：705-710.

(本文编辑：易玲)

223001淮安中国人民解放军第八二医院感染内科

2015-12-07)