信号转导和转录激活因子3和细胞周期蛋白D1在膀胱尿路上皮癌组织表达及意义

钟震海　石建国　刘　岩

(锦州医科大学附属第一医院，辽宁　锦州　121000)



信号转导和转录激活因子3和细胞周期蛋白D1在膀胱尿路上皮癌组织表达及意义

钟震海石建国刘岩

(锦州医科大学附属第一医院，辽宁锦州121000)

目的应用免疫组化方法检测膀胱尿路上皮癌中信号转导和转录激活因子(STAT)3和细胞周期蛋白(Cyclin)D1的表达，分析其关联性及在不同临床病理特征中的价值。方法观察组选择56例膀胱尿路上皮癌患者的临床资料及术后蜡块组织，对照组选择26例正常膀胱黏膜组织。应用免疫组化SP法检测两组中STAT3和CyclinD1的表达。结果两组中STAT3和CyclinD1表达的阳性率差异有统计学意义。观察组中STAT3和CyclinD1表达的阳性率均与肿瘤最大径、浸润程度和病变级别相关。相关分析显示观察组中STAT3和CyclinD1的表达呈正相关性。结论膀胱尿路上皮癌术后组织中STAT3和CyclinD1高表达，且二者具有正向协同作用。二者异常表达均是肿瘤形成和进展的促进因素。

膀胱尿路上皮癌；信号转导和转录激活因子(STAT)3；细胞周期蛋白(CyclinD)1；免疫组化

膀胱肿瘤发生率在男性肿瘤中已上升至第四位，在女性肿瘤中居第八位，其生物学行为有多中心性、易复发及浸润性生长的特征〔1〕。肿瘤的侵袭和转移是引起患者死亡的重要原因。病变形成中涉及癌基因的协同作用〔2〕。信号转导和转录激活因子(STAT)3是STAT家族的重要成员，其可以接受生长因子、细胞因子等细胞外信号的刺激，同时可以持续激活细胞异常增殖，促进细胞的恶性转变，其作用方式类似癌基因〔3，4〕。细胞周期蛋白(Cyclin)D1被认为是STAT3的一个下游靶基因，其作为细胞周期的核因子，可以使细胞由G1期向S期转变，同时促进细胞的增殖〔5，6〕。本文观察膀胱尿路上皮癌术后组织中STAT3和CyclinD1的表达，关注二者的相关性及临床价值。

1　资料与方法

1.1临床资料我院2010～2014年尿路上皮癌存档蜡块共56例作为观察组，均再次经病理医师阅片证实。其中男36例，女20例；年龄35～79岁，平均56.4岁；其中低级别尿路上皮癌30例，高级别尿路上皮癌26例。26例正常膀胱黏膜组织作为对照组，其中男13例，女13例；年龄38～75岁，平均54.5岁。两组常规资料无明显差异。

1.2STAT3和CyclinD1表达的检测STAT3和CyclinD1的检测均基于石蜡包埋组织，应用免疫组化SP法依据说明书操作，应用二氨基联苯胺(DAB)显色后判读，做好质量控制。

1.3STAT3和CyclinD1结果的判读STAT3以细胞质中出现棕黄色颗粒为阳性反应，CyclinD1以细胞核中出现棕黄色颗粒为阳性反应。每张切片随机选择5个完整而不重叠的上皮细胞集中的区域(观察组为癌巢分布的区域，对照组为上皮细胞分布的区域)，在400倍视野下进行计数，取平均值，以<10%为阴性，以≥10%为阳性。

1.4统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行χ2检验。

2　结　果

2.1两组中STAT3和CyclinD1表达阳性率的比较两组中STAT3和CyclinD1表达的阳性率差异有统计学意义。见表1。

表1　两组中STAT3和CyclinD1表达阳性率的比较〔n(%)〕

2.2观察组中STAT3和CyclinD1在不同临床特征中的比较观察组中STAT3和CyclinD1表达的阳性率均与肿瘤最大径、浸润程度和病变级别相关。见表2。

表2　观察组中STAT3和CyclinD1阳性表达在不同临床特征中的比较〔n(%)〕

2.3观察组中STAT3和CyclinD1的相关性观察组中STAT3和CyclinD1的表达呈正相关性(r=0.48，P<0.05)。

3　讨　论

膀胱尿路上皮癌的发生与吸烟、职业接触及感染等因素有关，其临床表现的类型和严重程度依赖于肿瘤发生部位和扩散范围，最常见的临床表现是无痛性肉眼血尿，此外还可以出现凝血块和尿痛，一些体积巨大的肿瘤还可以减少膀胱容量而引发尿频，位于膀胱颈或累及部位广泛的肿瘤可以发生膀胱刺激症状〔7〕。肿瘤形成中与增殖相关的蛋白可以发生明显变化〔8〕。本研究结果提示STAT3和CyclinD1与肿瘤形成密切相关。STAT3是细胞因子信号转导的重要通路，因其激活方式简捷而高效，因此受到研究领域的关注。STAT3广泛参与多种细胞因子的应答反应，直接影响细胞的增殖和凋亡过程〔9，10〕。研究认为STAT3主要通过酪氨酸磷酸化而被激活，两个磷酸化的SH2结构域相互作用，形成二聚体进入细胞核，与目的基因启动子有效嵌合后诱导基因和蛋白的表达〔11，12〕。CyclinD1可调节细胞增殖，CyclinD1高表达时可以使细胞的增殖加速，同时还参与DNA的修复、细胞分化及凋亡〔13，14〕。CyclinD1是G1期细胞周期蛋白，驱动细胞从G1期进入S期，促进细胞的增殖进程〔15〕。CyclinD1也是细胞周期中重要的正调控因子，CyclinD1过表达时可以起到癌基因的作用〔16〕。研究提示STAT3和CyclinD1参与肿瘤的生长和浸润的过程，同时对肿瘤癌变时的病变级别也可能起一定的调节作用。本文提示STAT3和CyclinD1之间具有一定的协同作用。曾文利〔17〕通过观察STAT3和CyclinD1在膀胱癌中的表达，认为CyclinD1是STAT3的下游基因，并发现STAT3参与了膀胱癌的增殖分化、细胞周期调节，同时认为STAT3的活化促进了抗凋亡基因CyclinD1的表达，STAT3和CyclinD1均对膀胱肿瘤的形成起到了明显的促进作用。李敏等〔18〕发现STAT3和CyclinD1可能具有一定的协同作用，并认为STAT3的持续活化在控制细胞生长、存活和血管生成方面均有一定作用，同时推测阻断或干扰STAT3的表达，可以降低其下游基因如CyclinB1和CyclinD1的表达，通过对凋亡的调控的改变来阻断细胞恶性转化可能是肿瘤靶向治疗的新方向。研究显示STAT3的作用为多元性的，如对血管内皮生长因子的调控、凋亡的作用及细胞外基质的降解作用等〔19，20〕。肿瘤形成及进展过程中的炎症反应作用及细胞因子的改变也可能与STAT3的分泌有一定的关联性〔21〕。因此关于STAT3和CyclinD1的内在调节有待更多实验证实。

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〔2015-01-15修回〕

(编辑苑云杰)

刘岩(1976-)，男，博士，副主任医师，主要从事泌尿男科疾病诊治研究。

钟震海(1976-)，男，博士在读，主治医师，主要从事泌尿男科疾病诊治研究。

R734

A

1005-9202(2016)16-3976-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.049