硫酸镁治疗成人重症哮喘有效性的Meta分析

邱　俊，陶　武，王　念



硫酸镁治疗成人重症哮喘有效性的Meta分析

邱俊，陶武*，王念

目的系统评价硫酸镁对成人重症哮喘的疗效。方法计算机检索Embase、PubMed、Cochrane Database of Systematic Review、CENTRAL、Web of Science、维普、万方、知网等数据库，检索时间为建库到2015年12月。纳入研究硫酸镁治疗重症哮喘的随机对照试验，结局指标包括肺功能、住院率、心率、呼吸频率及Borg呼吸困难评分。结果共纳入7个随机对照试验，1 241例患有重症哮喘的患者。Meta分析结果显示：两组在肺功能、住院率方面差异有统计学意义，在心率、呼吸以及Borg呼吸困难评分方面差异无统计学意义。结论目前的证据表明，在重症哮喘常规治疗基础上加用硫酸镁，可提高患者肺功能并降低住院率。

重症哮喘；硫酸镁；疗效；Meta分析

0　引言

重症哮喘是指哮喘患者经吸入激素(<1 000 μg/d)、应用长效β受体激动剂或茶碱类药物治疗后，哮喘症状仍持续存在并恶化；或哮喘呈爆发性发作，从哮喘发作后即进入危重状态，临床上往往难以处理，也称难治性急性重症哮喘[1-2]。重症哮喘约占哮喘患者的5%，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，严重增加了哮喘患者的经济负担[3-5]。其治疗方式包括药物及手术，传统的药物包括激素、β2受体激动剂、抗胆碱能药物等[6-7]。研究显示，硫酸镁有支气管扩张的作用，常规剂量的硫酸镁在治疗成人重症哮喘中不仅能改善预后，而且安全可靠[8-9]。全球哮喘防治创议GINA建议，传统药物治疗重症哮喘无效时可以使用硫酸镁，但需要对药物浓度进行监测[10-11]。目前国内外绝大多数的随机对照试验也肯定了硫酸镁的作用，然而，Goodacre等[12]在进行多中心随机对照试验后指出，硫酸镁在治疗重症哮喘的有效性上证据不足。因此，硫酸镁在治疗重症哮喘的有效性方面倍受争议。

目前国内外尚无关于硫酸镁治疗重症哮喘有效性的系统性评价。本文作者通过系统性检索国内外相关文献，利用Cochrane系统评价方法，就这一问题的相关的RCT进行Meta分析，以期对硫酸镁的临床效果做出评价。

1　资料与方法

1.1文献检索计算机检索Embase、PubMed、Cochrane Database of Systematic Review、CENTRAL、Web of Science、维普、万方、知网等数据库，检索时限均为建库至2015年12月。为提高查全率，对相关文献的参考文献进行追溯查找。中文检索词包括“硫酸镁、重症哮喘、致死性哮喘、窒息性哮喘、哮喘持续状态、随机对照试验”等。英文检索词包括“magnesium sulfate、severe asthma、status asthmaticus、fatal asthma、randomized controlled trial”等。以PubMed为例，检索策略为：(Magnesium sulfate[mesh]or Magnesium sulfate[tw]) AND (severe asthma[tw]or status asthmaticus[tw]or fatal asthma[tw])AND(Randomized controlled trial[mesh]or Randomized controlled trial[tw])。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准(1)研究类型为随机对照试验。(2)研究对象为15～65岁的符合重症哮喘诊断标准的患者(急性哮喘加以下任意1条及以上：①PEFR<正常预计值的50%；②呼吸>25次/min；③心率>110次/min；④说单字或者难以说话)。(3)对照组患者给予吸氧、抗感染、营养支持、解痉平喘(包括激素、β2受体激动剂、茶碱类、M胆碱受体阻滞剂)等常规治疗方案，试验组在常规治疗的基础上加用硫酸镁治疗。(4)评价指标为住院率、肺功能、心率、呼吸频率及Borg呼吸困难评分。(5)文章中相关效应值数据完整。

1.2.2排除标准①非随机对照试验，如病例对照、个案研究等；②研究对象为哮喘发作患者，包含轻、中度哮喘；③分组有误或分组不严格(如有研究按照入院的时间先后来分组，未做到随机)；④评价指标不包括肺功能、住院率等；⑤重复发表(若有亚组分析的相关文献，则选用数据完整的文献)的文献。

1.3结局指标主要评价指标包括住院率、肺功能、心率、呼吸、Borg呼吸困难评分。肺功能包括最高呼吸流速(PEFR)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%预计值)。Borg评分表根据呼吸困难程度评0～10分，完全无气急为0分，极度气急为10分。

1.4资料提取由两名具有急诊科专业背景的研究者对检索收集到的文献进行独立筛选。通读纳入的文献后，交叉核对，遇到分歧无法判断是否纳入时征求第3位研究者的意见。利用Cochrane协作网工作手册偏倚风险评估标准，包括“随机方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料偏倚、结果报告完整性、其他潜在影响真实性因素”7个指标。

1.5统计学处理本研究纳入试验药物有效性的观察指标，使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计学分析。数值变量采用均数差(MD)、标准化均数差(SMD)描述；二分类变量采用相对危险度RR描述。卡方检验及I2被用来评估异质性，若P>0.10或P≤0.10且I2<50%，表明纳入研究具有同质性，采用固定效应模型；若P≤0.10且I2≥50%，表明纳入研究具有异质性，寻找异质性的原因，若处理后异质性仍然较大，则采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果与分析

2.1检索结果分析通过数据库检索和其他资源检索出文献652篇，剔重后获得124篇文献，通过阅读文题和摘要初筛出35篇文献，通过阅读全文及方法学评估后最终纳入7篇文献[12-18]，共计1 241例受试者，其中硫酸镁组636例，对照组605例。文献特征及评分见表1。

表1　文献基本特征及评分(例)

注：结局指标中，①肺功能，②住院率，③心率，④呼吸频率，⑤Borg评分

2.2纳入研究的质量评价根据Cochrane协作网的偏倚风险评估标准，对纳入的7个研究进行质量评价。纳入研究各种偏倚所占比例见图1，纳入研究质量评价及风险评估见图2。

图1　文献各种偏倚所占比例

图2　文献质量评价及风险评估

2.3Meta分析结果

2.3.1肺功能有6篇文献[12-13,15-18]报道了肺功

能，各研究之间在统计学上存在异质性(I2=58%，P=0.04)，采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，硫酸镁改善肺功能优于对照组，差异有统计学意义[SMD:0.32,95%CI(0.08,0.55),P:0.008]。见图3。

2.3.2住院率有6篇文献[12,14-18]报道了住院率。各研究之间统计学上有异质性(I2=52%，P=0.009)，分析原始研究未发现方法学异质性或临床异质性，采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，硫酸镁在减少住院率方面优于对照组，两组之间有轻微统计学差异[RR=0.87,95%CI(0.80,0.95),P=0.001]。见图4。

2.3.3呼吸频率有3篇文献[12,15,17]报道了治疗后的呼吸频率，各研究之间统计学上无异质性(I2=0%，P=0.61)，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，硫酸镁治疗组与对照组差异无统计学意义[MD=-0.12,95%CI(-0.66,0.41),P=0.65]。见图5。

图3　硫酸镁治疗组与对照组肺功能比较的循证医学森林图

图4　硫酸镁治疗组与对照组住院率比较的循证医学森林图

图5　硫酸镁治疗组与对照组呼吸频率比较的循证医学森林图

2.3.4Borg呼吸困难评分有2篇文献[15,17]报道了治疗后的Borg呼吸困难评分，各研究之间统计学无异质性(I2=0%，P=0.45)，采用固定效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，硫酸镁治疗组与对照组差异无统计学意义[MD=-0.24,95%CI(-0.62,0.15),P=0.23]。见图6。

图6　硫酸镁治疗组与对照组Borg呼吸困难评分比较的循证医学森林图

2.3.5心率纳入文献中有3篇文献[12,15,17]报道了治疗后的心率情况，各研究之间统计学上异质性大(I2=79%，P=0.009)，分析原始研究未发现方法学异质性或临床异质性，采用随机效应模型合并效应量。Meta分析结果显示，硫酸镁治疗组与对照组差异无统计学意义[MD=-3.95,95%CI(-8.25,0.34),P=0.07]。见图7。

图7　硫酸镁治疗组与对照组心率比较的循证医学森林图

3　讨论

重症哮喘目前常规治疗效果不佳，其发病机制仍未明确，主要涉及气道炎症持续存在、气道重塑、糖皮质激素反应降低等多重因素[19-20]。加拿大和英国的指南建议，在传统药物的基础上可以使用硫酸镁，尤其是对传统药物不敏感的重症哮喘患者[21-22]。但Villeneuve等[23]和Green等[24]却指出硫酸镁不应该作为哮喘的推荐用药。硫酸镁于1936年开始用于治疗重症哮喘，但其治疗的有效性却众说纷纭。

硫酸镁治疗重症哮喘的机制尚不明确，可能包括以下几点：首先，硫酸镁通过拮抗钙离子内流从而降低细胞内钙的含量，抑制依赖钙离子的兴奋-收缩偶联，以达到支气管舒张的作用；其次，它可以稳定T细胞、抑制肥大细胞脱颗粒，从而减少炎症介质；另外，硫酸镁可以抑制胆碱能运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而减少对肌纤维的刺激；最后，它还可以增加一氧化氮及前列环素的合成，从而降低哮喘的严重性[25-26]。

本Meta分析结果显示，与对照组比较，硫酸镁可改善肺功能。同样，Rowe等[27]在2000年对硫酸镁治疗支气管哮喘进行系统性评价，结果表明，与未经硫酸镁治疗的重症哮喘患者比较，静脉注射或雾化吸入硫酸镁后肺功能明显好转，分层分析显示，硫酸镁可以明显提高重症哮喘患者的最高呼吸流速(PEFR)，与本研究结果相似。Singh等[17]及Gallegos-Solorzano等[18]也得出相同的结论。但2014年Goodacre等[12]通过多中心的RCT指出，硫酸镁在重症哮喘的治疗上没有价值，不能改善肺功能，与本研究结果不一致，可能与样本量有关。

本研究发现，对于重症哮喘患者来说，硫酸镁治疗可降低住院率，与Gallegos-Solorzano等[18]及Rowe等[28]的研究结果一致。Rodrigo等[29]Meta分析提示，硫酸镁不能减少支气管哮喘患者的住院率，但未进一步阐明重症哮喘的情况，与本研究结果相反，可能与哮喘的病情及文献量有关。在呼吸、心率、Borg呼吸困难评分方面，所纳入的RCT中关注这几个指标的文献寥寥无几，结论显示，硫酸镁虽然可以降低上述指标，但差异无统计学意义。这主要与纳入的文献数量有关。在临床症状的改善方面，尚需更多研究。硫酸镁常见的不良反应包括肌无力、增加呼吸衰竭风险、血管舒张以及高血压，但小剂量使用的发生率较低[30-31]。国内有许多随机对照试验涉及了不良反应这个指标，但在对文献进行质量评价后排除了。国外对硫酸镁不良反应的研究十分罕见，仅有2篇RCT报道了不良反应，但选取的指标不一致，故不能合并。因此在硫酸镁治疗重症哮喘的安全性方面，尚需更多高质量的研究。在本研究中，肺功能、住院率以及心率在合并分析时存在一定的异质性，原因可能与患者的基础情况、心肺功能、营养状态、气道痉挛控制、肺功能指标、测量时间、仪器及主观因素有关。

本研究存在一定的局限性：①7篇RCT仅3篇报道了随机序列的产生，3篇文献报道了分配隐藏，在方法学上有一定的局限性；②除了2014年的RCT外，其余RCT样本量均小，而且权重是与样本量成正相关的；③研究间诊断标准各不相同，可能会对结果有一定的影响；④各RCT选取的肺功能指标各异，为了避免不同测量值及测量单位的影响，选取了标准化均数差作为合并统计量；⑤剔除了中英文以外的其他文献，灰色文献也排除在外，所以未能全面地统计所有数据，限制了文章的外推性。

综上所述，硫酸镁能够改善重症哮喘的肺功能及降低住院率，但是受纳入研究数量及质量的限制，尚需开展更多大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。需要全面地选择结局指标，更加深入、全面地评价硫酸镁对重症哮喘的临床疗效。

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Efficacy of magnesium sulfate in the treatment of adult patients with severe asthma:a Meta-analysis

QIU Jun,TAO Wu*,WANG Nian

(Intensive Care Unit,Yongchuan Hospital,Chongqing Medical University,Yongchuan 402160,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of magnesium sulfate in the treatment of adult patients with severe asthma.MethodsElectronic literature search of Embase,PubMed,Cochrane Database of Systematic Review,CENTRAL,Web of Science,VIP,Wanfang,China National Knowledge Infrustructure database,etc.,was performed up to December 2015.Randomized controlled trials were included if patients who were diagnosed with severe asthma had been treated with magnesium sulfate.Outcome included pulmonary functions,hospital admission,pulse rate,respiratory rate and Borg dyspnea score.ResultsTotally 7 trials involving 1 241 patients were included.This Meta-analysis revealed significant differences were found in terms of respiratory function and hospital admission between the two groups,but no significant differences in pulse rate,respiratory rate and Borg dyspnea score.ConclusionThe magnesium sulfate,in addition to standard treatment for severe asthma,can improve pulmonary function of patients with sever asthma and reduce the number of hospital admissions.

Severe asthma;Magnesium sulfate;Efficacy;Meta-analysis

2016-01-29

重庆医科大学附属永川医院重症监护室，重庆402160

10.14053/j.cnki.ppcr.201609014