达比加群酯预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性分析

张之栩，陈红磊，王均志



达比加群酯预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性分析

张之栩，陈红磊，王均志

目的探讨达比加群酯预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性。方法选取我院2015年1-12月收治的心房颤动患者200例，随机分为试验组和对照组，每组100例。对照组患者采用华法林治疗,试验组患者使用达比加群酯治疗。比较分析两组患者治疗后全身性栓塞、卒中、大出血的发生率。结果试验组卒中发生率为7.00%，对照组为16.00%，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.98，P<0.05)；试验组全身性栓塞发生率为5.00%，对照组为14%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.71，P<0.05)；试验组大出血发生率为9.00%，对照组为19%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.15，P<0.05)。结论在预防心房颤动患者发生卒中的疗效和安全性上，达比加群酯的效果较传统药物华法林显著。

心房颤动；达比加群酯；华法林；卒中

0　引言

心房颤动是一种临床上常见的心律失常，可导致多种不良后果，卒中是其最严重的并发症之一，心房颤动患者的卒中发生率升高，因此，预防房颤患者发生卒中十分重要[1]，而降低心房颤动导致患者发生卒中死亡的关键在于抗凝治疗，对于CHADS2评分≥2分的房颤患者，应该及时开展抗凝治疗[2]。目前，华法林是国内应用于房颤患者最常用的抗凝药物，但因其药代动力学特点和临床用药复杂，如华法林会在人体内与某些食物发生交叉反应，患者服药期间需要常规的实验室监测等，严重影响了华法林在临床上的使用率以及患者的依从性，还可能增加发生脑出血的风险[3]。有研究表明，部分患者服用华法林等维生素K拮抗剂时，并没有达到预期抗凝疗效[4]。一些新型抗凝药物逐渐获得了医师们的认可，包括凝血酶抑制剂达比加群酯，直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿派沙班、依度沙班等，但是这些药物的临床应用时间短，试验样本量较小，因此，对其有效性及安全性进行分析是很必要的。

1　资料与方法

1.1一般资料病例来源于我院2015年1-12月收治的确诊为心房颤动的患者200例。所有患者四肢健全，意识清醒，行动、语言沟通能力良好，且临床资料完整，患者及家属需签署知情同意书，同意参加试验。排除存在肝、肾等系统基础性原发性疾病、恶性肿瘤或精神失常患者。通过随机数字表法将患者分为试验组和对照组，随机数字为偶数者为试验组，奇数者为对照组，每组100例。

1.2治疗方法对照组服用传统抗凝药华法林治疗，每日10 mg，分2次口服；试验组给予达比加群酯胶囊治疗，每日2次，每次1粒。两组共进行4个疗程的治疗，治疗期间提倡清淡饮食，减少刺激性食物和其他药物的摄入，同时避免病情大幅度波动，住院期间使患者尽量保持平和愉悦的情绪。治疗过程中停用其他抗凝血类药物。

1.3观察指标记录两组患者卒中、全身性栓塞和大出血发生情况。其中前两项指标用于疗效评价，后一项指标用于安全性评价。脑卒中常见的临床诊断症状：头痛头晕、恶心呕吐、意识障碍；突然出现一侧肢体麻木；四肢活动受限，突然跌倒；突发失语或听力障碍等[5]。并通过颈动脉B超检查和经颅多普勒超声探测辅助诊断。全身性栓塞除了以上辅助检查之外，还进行血流动力学检测；大出血可以行头颅CT检查。此外，对两组患者进行血压和心电图、血常规、尿常规、肝肾功能检查，INR监测华法林使用，记录治疗过程中不良反应的发生情况。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。临床计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料两组患者年龄、性别、体重指数、分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1　两组患者一般资料比较

2.2两组患者疗效和安全指标比较两组患者卒中、全身性栓塞和大出血发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　两组患者卒中、全身性栓塞及大出血发生率比较(%)

3　讨论

卒中是指脑部血管突发破裂或者由于血管堵塞造成血液循环障碍而引发脑组织损伤的一组疾病[6]。缺血性脑卒中则是因为局部脑组织由于缺乏血液供应而导致的坏死。临床上缺血性脑卒中的发病率高于出血性脑卒中，占脑卒中总病例数的60%～70%。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄均可引起缺血性脑卒中，有研究显示,患者年龄大多在40岁以上，而且男性较女性多，病情严重者甚至可能引起死亡[7]。

本研究采用的口服抗凝新药为达比加群酯，是一种小分子的前体药物，目前临床上还未显示有任何药理学活性。口服给药后，能够被迅速吸收，然后在酯酶的催化作用下在血浆和肝脏水解，转化为达比加群，后者是血浆中重要的活性成分，同时也是直接凝血酶抑制剂，具有强效性、竞争性以及可逆性。因为在凝血级联反应中，纤维蛋白原会在凝血酶的催化下转化为纤维蛋白，根据此原理，通过抑制凝血酶可以减少患者发生血栓的可能[8]。达比加群还可抑制游离凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群静脉给药和口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性已经通过大量动物试验证实[8-9]。而作为香豆素类口服抗凝药之一的华法林，间接产生抗凝作用。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ一般在肝脏细胞内合成，该过程需要维生素K参与，华法林可以抑制这一过程，从而发挥抗凝作用。凝血因子含有谷氨酸，肝细胞线粒体内的羧基化酶能将其催化并转变为γ-羧基谷氨酸，后者与钙离子结合后，才能使凝血功能得到发挥。本药对已经合成的凝血因子没有直接的抵抗作用，而是抑制羧基化酶，只有当这些凝血因子在体内相对减少之后，才会产生抗凝效果。因此，华法林仅在体内有效，而且发挥效应的前期相对较长，但是维生素K相关凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在人体内恢复到一定的浓度后，华法林的抗凝作用会随之逐渐消失，因此其抗凝药效的持续时间较长。华法林的不良反应较大，服用量不科学容易使患者发生出血，其中泌尿道和消化道出血率较高[10]，其禁忌证也较多。华法林用药期间，还需要定时测定凝血酶原时间(PT)和凝血酶原活性，前者应在25～30 s内浮动(正常值为12 s)，后者至少要有正常值的25%～40%。当凝血酶原时间超过正常值的2.45倍、患者有出血症状或者凝血酶原活性降至正常值的15%以下时，应立即停药。情况严重时可以适当使用维生素K，6 h后凝血酶原时间可恢复至安全水平。

达比加群血药浓度-时间曲线与凝血功能检查指标如活化部分凝血活酶时间(APTT)、PT、凝血酶时间(TT)等的变化相平行，且TT最为灵敏[11]，PT最差，说明达比加群是通过直接抑制凝血酶来达到药效作用的。口服给药后，其达峰时间约为1.25～1.5 h，半衰期为7.1～17 h，90%～95%经肾脏排泄，5%～10%经粪便排泄，提示一次给药24 h后，仍可达到治疗血药浓度[12]，重复给药2～3 d可达稳态，并且反复给药后没有累积作用。达比加群与雷尼替丁、地高辛、阿托伐他汀等药物之间相互作用很弱甚至没有影响[13]，但是与胺碘酮、克拉霉素、异搏定等P糖蛋白抑制剂使用时应注意。

本研究表明，与华法林比较，新型口服抗凝血药达比加群酯有效降低了房颤患者发生卒中或全身性栓塞的几率，这与王茜等[14]的研究一致，还可降低大出血的发生，这是因为达比加群的抗凝作用具有稳定性、可预测性、有效性，同时药物相互作用发生的可能性较低，不与患者每天的食物发生相互作用，也不需要进行剂量调整或常规的凝血功能监测[15]。

综上所述，达比加群酯在预防房颤患者发生卒中、全身性栓塞等方面，疗效优于华法林，尽管新型口服抗凝血药有优于华法林的优势，但这些药物也存在一定的不足，例如，新型口服抗凝血药尚缺少解救药物。目前还没有发现对凝血酶抑制剂和Ⅹa抑制剂安全性和疗效的进一步对比分析的研究，因此，需要更多的临床试验对新药进行更为深入的研究。

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Analysis of the efficacy and safety of pradaxa in preventing stroke of atrial fibrillation patients

ZHANG Zhi-xu,CHEN Hong-lei,WANG Jun-zhi

(Department of Cardiology,Qingdao Chengyang People′s Hospital,Qingdao 266109,China)

ObjectiveTo study the efficacy and safety of pradaxa in preventing stroke of atrial fibrillation patients.MethodsTotally 200 cases of atrial fibrillation patients in our hospital from January to December 2015 were divided into experimental group and control group according to random number table method,100 cases in each group.Control group was treated with warfarin therapy,and experimental group was treated with pradaxa.The incidence of stroke,systemic embolism and bleeding was compared and analyzed after treatment between the two groups.ResultsThe incidence of stroke was 7.00% in experimental group and 16.00% in control group,there was statistical difference between the two groups (χ2=3.98,P<0.05).The systemic embolism rates were 5.00% and 14% in experimental group and control group,and the difference was statistically significant (χ2=4.71,P<0.05).The incidence of bleeding was 9.00% in experimental group and 19% in control group,and the difference was statistically significant (χ2=4.15,P<0.05).ConclusionThe efficacy and safety of pradaxa in the prevention of stroke in atrial fibrillation patients is superior to that of warfarin.

Atrial fibrillation;Pradaxa;Warfarin;Stroke

2015-10-14

青岛市城阳区人民医院心内科，青岛 266109

10.14053/j.cnki.ppcr.201609011