甲磺酸卡莫司他关键中间体的合成

王正泽，林　辉，赵　磊，陈　慧

(南京长澳医药科技有限公司，江苏 南京 210038)



甲磺酸卡莫司他关键中间体的合成

王正泽，林辉，赵磊，陈慧

(南京长澳医药科技有限公司，江苏 南京 210038)

以对胍基苯甲酸盐酸盐和对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯为原料、草酰氯为卤化剂、吡啶为缚酸剂合成了甲磺酸卡莫司他关键中间体N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐，总收率96.6%，并优化了其合成工艺。产物结构经1HNMR、13CNMR 和质谱确证。该合成方法原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。

甲磺酸卡莫司他；N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐；合成工艺

甲磺酸卡莫司他(camostatmesilate)，商品名为Foipan，化学名为N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸盐，是由日本小野药品工业研究所研发的非肽类蛋白酶抑制剂，1985年在日本上市，主要用于慢性胰腺炎急性症状的缓解。其结构如图1所示。

图 1　甲磺酸卡莫司他的结构式

N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯盐酸盐(卡莫司他盐酸盐，Ⅰ)是合成甲磺酸卡莫司他的关键中间体。主要有2种合成方法[1-3]：一是将对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅱ)与对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯(Ⅳ)在缩合反应催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)参与下反应得到目标化合物，该方法采用昂贵的DCC作为缩合反应催化剂，反应耗时长，后处理困难；二是将化合物Ⅱ与卤化剂反应制得对胍基苯甲酰氯盐酸盐(Ⅲ)，然后与化合物Ⅳ反应得到目标化合物，该方法将对胍基苯甲酸盐酸盐制备为活性高的酰氯，反应转化率大大提高，具有成本低、反应周期短、后处理简单等优点，更利于工业化生产。作者对后一种工艺进行了优化改进，解决了环境污染大和缩合反应收率较低的问题。合成路线如图2所示。

图2卡莫司他盐酸盐的合成路线

Fig.2The synthetic route of camostat hydrochloride

1　实验

1.1试剂与仪器

对胍基苯甲酸盐酸盐，汤阴科信有机合成有限公司；对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯，南京康满林化工实业有限公司。

AV-500 型核磁共振仪，德国Bruker公司；1100 LC/MS型质谱仪，美国Agilent公司；U3000型高效液相色谱仪，美国戴安公司。

1.2方法

1.2.1对胍基苯甲酰氯盐酸盐(Ⅲ)的合成

在500 mL反应瓶中依次加入86.0 g二氯甲烷、43.13 g(0.20 mol)对胍基苯甲酸盐酸盐和7.31 g (0.10 mol)N,N-二甲基甲酰胺。搅拌下滴加30.46 g(0.24 mol)草酰氯。加热回流反应5 h。冷却至室温，过滤、干燥，得白色粉末状固体46.50 g，即对胍基苯甲酰氯盐酸盐，收率99.4%(文献[3]收率按100%计),纯度93.84%(HPLC，面积归一化法,下同)。

1.2.2卡莫司他盐酸盐(Ⅰ)的合成

在500 mL反应瓶中依次加入95.0 g乙腈、23.73 g(0.10 mol)对羟基苯乙酸-N，N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯、24.56 g(0.105 mol)对胍基苯甲酰氯盐酸盐。搅拌至物料完全溶解后，冰浴冷却下滴加11.88 g(0.15 mol)吡啶，滴毕，升温至30～35 ℃反应2 h。减压蒸出溶剂。向残留物中加入70.0 mL异丙醇，升温溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得类白色粉末状固体42.27 g，收率97.2%(文献[3]收率74.0%)，纯度97.08%。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6),δ：10.76(s,1H，HCl)，8.19(d,2H,Ph-H)，7.96(s,4H,-NH)，7.48(m,4H,Ph-H)， 7.26(d,2H,Ph-H)，4.83 (s,2H,-CH2)，3.84(s,2H,-CH2)，2.93(s,3H,-CH3)，2.84(s,3H，-CH3)。13CNMR(500 MHz，DMSO-d6),δ：170.59，165.76，163.94，155.77，149.36，141.07，131.99，131.35，130.52，125.34，122.58，121.59，61.64，35.17，34.84。ESI-MS，m/z：399.2[M-HCl+H]+(分子量：434.88)。

2　结果与讨论

2.1对胍基苯甲酰氯盐酸盐(Ⅲ)的合成工艺优化

2.1.1卤化剂的选择

常见羧羟基的卤化剂有PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、草酰氯和三苯基膦氯化物等[4]。其中，PCl5反应比较激烈；PCl3和POCl3活性稍弱，适用于脂肪羧酸或活性大的羧酸盐的卤置换反应；SOCl2反应中易产生污染较大的酸性气体，如SO2等；三苯基膦氯化物比较昂贵；草酰氯具有反应温度低、反应温和、副产物少等优点，是一种较为环保的卤化剂。因此，本研究选择草酰氯作为卤化剂。

2.1.2溶剂的影响

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)和草酰氯(0.22 mol)的用量，回流反应，考察常用非质子溶剂对反应的影响，结果如表1所示。

表1溶剂对反应的影响

Tab.1　The effect of solvents on the reaction

由表1可知，选用不同的溶剂时化合物Ⅲ收率基本一致，当以二氯甲烷为溶剂时产物纯度最高，无溶剂反应时产物纯度其次，但是无溶剂反应过程中反应过于激烈且不稳定。因此，选择二氯甲烷作为溶剂。

2.1.3草酰氯用量的影响

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)的用量，以二氯甲烷为溶剂回流反应，考察草酰氯用量对反应的影响，结果如表2所示。

表2草酰氯用量对反应的影响

Tab.2 The effect of oxalyl chloride dosage on the reaction

草酰氯用量/mol反应时间/h收率/%纯度/%0.201888.876.740.221097.591.770.24599.493.840.26599.693.80

由表2可知，草酰氯用量为0.20 mol时，化合物Ⅲ的收率为88.8%、纯度为76.74%，随着草酰氯用量的增加，收率和纯度均升高，当草酰氯用量大于0.24 mol后收率和纯度增加不显著。从经济角度出发，选择草酰氯用量为0.24 mol，即对胍基苯甲酸盐酸盐与草酰氯的物质的量比为1∶1.2。

2.1.4反应温度的影响

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)和草酰氯(0.24 mol)的用量，以二氯甲烷为溶剂，考察反应温度对反应的影响，结果如表3所示。

表3反应温度对反应的影响

Tab.3The effect of reaction temperature on the reaction

反应温度/℃反应时间/h收率/%纯度/%0～102076.863.3320～301083.570.57回流599.493.84

由表3可知，反应温度对此化合物Ⅲ的收率和产物纯度都有着很大的影响，较高的温度可以促进反应的进行，并且可以缩短反应时间；反应温度偏低导致化合物Ⅱ转化率降低，化合物Ⅲ的收率下降。因此，反应宜在回流条件下进行。

2.1.5反应时间的影响

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)和草酰氯(0.24 mol)的用量，以二氯甲烷为溶剂回流反应，考察反应时间对反应的影响，结果如表4所示。

表4反应时间对反应的影响

Tab.4　The effect of reaction time on the reaction

由表4可知，反应时间不超过5 h时，化合物Ⅱ反应不完全，化合物Ⅲ的收率和纯度均较低；反应5 h时收率和纯度最佳；继续延长反应时间对产物收率和纯度影响不大。因此，反应时间以5 h为宜。

2.2卡莫司他盐酸盐(Ⅰ)的合成工艺优化

2.2.1缚酸剂的影响

酰氯与酚反应生成酯化合物的过程中通常需要加入碱作为缚酸剂，以除去反应生成的HCl小分子，从而促使反应平衡向右移动。常用缚酸剂有碳酸钾、吡啶、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和三乙胺等。固定化合物Ⅲ(0.105 mol)、化合物Ⅳ(0.10 mol)和缚酸剂(0.15 mol)的用量，乙腈作溶剂，20～30 ℃搅拌反应，考察常见碱对反应的影响，结果如表5所示。

表5缚酸剂对反应的影响

Tab.5　The effect of acid acceptor on the reaction

由表5可知，选用不同缚酸剂，化合物Ⅰ的收率和纯度不同，以吡啶为缚酸剂时产物收率和纯度最高。因此，选用吡啶作为缚酸剂。

2.2.2化合物Ⅲ用量的影响

固定化合物Ⅳ(0.10 mol)和吡啶(0.15 mol)的用量，乙腈为溶剂，20～30 ℃搅拌反应，考察化合物Ⅲ用量对反应的影响，结果如表6所示。

表6化合物Ⅲ用量对反应的影响

Tab.6The effect of compound Ⅲ dosage on the reaction

化合物Ⅲ用量/mol反应时间/h收率/%纯度/%0.100382.292.440.105290.293.480.110289.893.60

由表6可知，化合物Ⅲ用量偏少导致化合物Ⅳ反应不完全，产物收率和纯度较低；当化合物Ⅲ用量为0.105 mol时，产物收率和纯度均较高；当化合物Ⅲ用量超过0.105 mol后，化合物Ⅳ转化率增加不显著，产物收率和纯度没有明显增加。从经济角度出发，选择化合物Ⅲ用量为0.105 mol，即对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯与对胍基苯甲酰氯盐酸盐的物质的量比为1∶1.05。

2.2.3反应温度的影响

固定化合物Ⅳ(0.10 mol)、化合物Ⅲ(0.105 mol)和吡啶(0.15 mol)的用量，乙腈为溶剂，考察反应温度对反应的影响，结果如表7所示。

表7反应温度对反应的影响

Tab.7The effect of reaction temperature on the reaction

反应温度/℃反应时间/h收率/%纯度/%20～25290.293.4830～35297.297.0850～55195.290.29

由表7可知，在20～25 ℃下反应，底物反应不完全，产物收率和纯度偏低；在30～35 ℃下反应时，产物收率和纯度均较高；反应温度过高时，产物收率和纯度反而下降。因此，反应温度以30～35 ℃为宜。

2.2.4反应时间的影响

固定化合物Ⅳ(0.10 mol)、化合物Ⅲ(0.105 mol)和吡啶(0.15 mol)的用量，乙腈为溶剂，30～35 ℃搅拌反应，考察反应时间对反应的影响,结果如表8所示。

由表8可知，当反应时间为2 h时，产物收率和纯度最高，反应时间超过2 h后，产物收率和纯度降低。因此，反应时间以1～2 h为宜。

表8反应时间对反应的影响

Tab.8　The effect of reaction time on the reaction

3　结论

以对胍基苯甲酸盐酸盐和对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯为原料合成了卡莫司他盐酸盐，总收率96.6%，高于文献值(74.0%)[3]。对合成工艺进行了优化，确定合成对胍基苯甲酰氯盐酸盐的优化条件为：二氯甲烷为溶剂，对胍基苯甲酸盐酸盐与草酰氯的物质的量比为1∶1.2，反应温度为回流，反应时间5 h。合成卡莫司他盐酸盐的优化条件为：吡啶为缚酸剂，对羟基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯与对胍基苯甲酰氯盐酸盐的物质的量比为1∶1.05，反应温度为30～35 ℃，反应时间1～2 h。以草酰氯为卤化剂具有反应温和、副产物少等优点，是一种较为环保的卤化试剂。该工艺简单稳定，适合工业化生产。

[1]尹秀梅，全红梅，朴宪，等．甲磺酸卡莫他特的合成[J]．化学研究与应用，2004，16(6)：859-860．

[2]王晓天，张建宾，金汝城．对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特甲磺酸盐的合成[J]．精细化工，2004，21(8)：597-599．

[3]前川裕三.メシル酸カモスタットの製造方法：JP2002114755[P].2002-04-16．

[4]姚其正．药物合成反应[M]．北京：中国医药科技出版社，2012:295-298．

Synthesis of Key Intermediate of Camostat Mesilate

WANG Zheng-ze,LIN Hui,ZHAO Lei,CHEN Hui

(C&OPharmaceuticalTechnology(Holdings)Limited，Nanjing210038，China)

Usingp-guanidinobenzoicacidhydrochlorideandp-hydroxyphenylaceticacid-N,N-dimethylformamideformylmethylesterasrawmaterials，oxalylchlorideasahalogenatingagent，pyridineasaacidacceptor，thekeyintermediateofcamostatmesilate[N,N-dimethylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)phenylacetatehydrochloride]wassynthesizedwiththetotalyieldof96.6%.Andthesyntheticprocesswasoptimized.Thestructureoftargetcompoundwasconfirmedby1HNMR，13CNMRandMS.Thismethodhasadvantagesofeasetoobtainrawmaterials，mildreactionconditions，andsuitableforindustrialproductions.

camostatmesilate；N,N-dimethylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)phenylacetatehydrochloride;syntheticprocess

2016-04-28

王正泽(1986-)，男，江苏淮安人，工程师，主要从事药物合成工艺研究及产业化，E-mail:wangzhengze@changao.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.09.011

TQ 463.24

A

1672-5425(2016)09-0046-04

王正泽，林辉，赵磊，等.甲磺酸卡莫司他关键中间体的合成[J].化学与生物工程，2016，33(9)：46-49.