CHB患者血清HBeAg水平与肝脏炎症活动度及纤维化分级的关系研究

邓　兰

(成都医学院第一附属医院 临床医学系, 四川 成都, 610500)



CHB患者血清HBeAg水平与肝脏炎症活动度及纤维化分级的关系研究

邓兰

(成都医学院第一附属医院 临床医学系, 四川 成都, 610500)

目的研究和分析慢性乙型肝炎(CHB)患者血清乙型肝炎e抗原(HBeAg)水平与肝脏炎症活动度及纤维化分级的关系。方法选取300例CHB患者作为研究对象，对其肝组织炎症活动度和纤维化分级、外周血HBV DNA水平和HBeAg水平、肝功能指标进行检测和分析。结果炎症活动度为G4的患者血清HBeAg水平显著低于炎症活动度为G3、G2或G0～G1的患者，炎症活动度为G3的患者血清HBeAg水平显著低于炎症活动度为G2或G0～G1的患者(P<0.05); 随着纤维化分级的升高，患者的血清HBeAg水平逐级降低(P<0.05); 随着血清HBeAg水平的下降，患者的年龄逐渐上升, HBV DNA表达量逐渐下降，高HBeAg组和中HBeAg组患者的ALT水平高于低HBeAg组或HBeAg阴性组，低HBeAg组患者的ALT水平高于HBeAg阴性组, HBeAg阴性组的AST水平显著低于其他3组(P<0.05); 随着血清HBeAg水平的下降，肝脏炎症活动度呈上升趋势(P<0.05)，肝脏纤维化分级呈上升趋势(P<0.05)。结论CHB患者体内血清HBeAg水平的下降可提示HBV复制水平的降低和肝功能指标的好转。

慢性乙型肝炎; 乙型肝炎e抗原; 炎症活动; 纤维化分级

慢性乙型肝炎(CHB)是指乙型肝炎病毒(HBV)检测为阳性、病程超过半年且具有慢性肝炎临床表现的慢性感染性疾病[1]。中国现有慢性HBV感染者约9 300万人，其中CHB患者约2 000万人，约有15%～25%的CHB患者最终将死于各种与HBV感染相关的终末期肝病[2]。核苷酸类似物和干扰素α是目前用于抗HBV治疗的两大类药物，但它们均只能对HBV的复制发挥抑制作用，而不能完全清除HBV感染。机体的特异性免疫应答是清除HBV感染的关键，但CHB患者往往不能产生有效的特异性免疫应答，形成了对HBV的免疫耐受，这导致了HBV感染的慢性化和肝功能损害、肝组织纤维化的持续进展[3]。对于CHB的肝纤维化进行早期诊断和及时干预治疗是减少肝硬化、肝癌等并发症发生的关键。肝活组织检查虽然是诊断肝纤维化的“金标准”，但具有操作复杂、创伤较大和并发症高发等缺点，因而难以用于大范围的临床筛查和病情监测[4]。本研究探讨CHB患者血清HBeAg水平与肝脏炎症活动度及纤维化分级的关系，现报告如下。

1　资料与方法

1.1临床资料

选取2013年6月—2015年6月本院收治的300例CHB病例作为研究对象，纳入患者均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南(2005年)》中的CHB相关诊断标准，纳入患者的血清HBsAg 阳性病史至少持续6个月以上，入组前未接受过抗HBV治疗。排除疑似合并有肝癌、合并有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、其他类型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、脂肪肝、Wilson病、药物性肝病等疾病的患者；排除合并有心、脑、肾等其他重要器官功能不全的患者。男243例，女57例，平均年龄为(38.25±11.52)岁。纳入患者均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2观察指标

所有纳入患者均于入院1周内在彩色多普勒超声引导下，用精细活检针进行 1 s快速肝脏穿刺，取活体肝组织进行病理学检查，肝组织取样后立即于中性甲醛液中固定、石蜡包埋，连续切片后进行HE、Masson和网织纤维染色，由2位病理科医师独立阅片诊断，并根据《病毒性肝炎防治方案(2000 年)》的相关标准对组织的肝脏炎症活动度、纤维化分级进行评定；于肝活检同期采集患者的空腹外周静脉血标本，由对患者的HBV DNA水平、肝功能指标、HBeAg水平进行检测和分析。

2　结　果

2.1不同肝脏炎症活动度患者血清HBeAg水平的比较

不同肝脏炎症活动度患者血清HBeAg水平的差异有统计学意义(P<0.05), 其中炎症活动度为G4的患者血清HBeAg水平显著低于炎症活动度为G3、G2或G0～G1的患者，炎症活动度为G3的患者血清HBeAg水平显著低于炎症活动度为G2或G0～G1的患者(P<0.05)，而炎症活动度为G2与炎症活动度为G0～G1患者的血清HBeAg水平的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　不同肝脏炎症活动度患者血清HBeAg水平的比较

与G2、G0～G1比较, *P<0.05; 与G3比较, #P<0.05。

2.2不同肝脏纤维化分级患者血清HBeAg水平的比较

不同肝脏纤维化分级患者血清HBeAg水平的差异有统计学意义(P<0.05)，随着纤维化分级的升高，患者的血清HBeAg水平逐级降低(P<0.05)，见表2。

表2　不同肝脏纤维化分级患者血清HBeAg水平的比较

与S0～S1比较, *P<0.05; 与S2比较, #P<0.05;与S3比较, △P<0.05。

2.3不同血清HBeAg水平患者年龄、肝功能指标、HBV DNA水平的比较

根据患者的血清HBeAg水平将其分为HBeAg阴性组(105例)、低HBeAg组(血清HBeAg水平为1～100 s/co, 61例)、中HBeAg组(血清HBeAg水平为100～1 000 s/co, 82例)和高HBeAg组(血清HBeAg水平>1 000 s/co, 52例)。4组患者年龄、ALT水平、AST水平和HBV DNA表达量的差异均有统计学意义(P<0.05)，随着血清HBeAg水平的下降，患者的年龄逐渐上升, HBV DNA表达量逐渐下降，高HBeAg组和中HBeAg组患者的ALT水平高于低HBeAg组或HBeAg阴性组，低HBeAg组患者的ALT水平高于HBeAg阴性组, HBeAg阴性组的AST水平显著低于其他3组(P<0.05)，高HBeAg组与中HBeAg组患者ALT水平的差异无统计学意义(P>0.05)，低HBeAg组、中HBeAg组、高HBeAg组患者的AST水平的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3　不同血清HBeAg水平患者年龄、肝功能指标、HBV DNA水平的比较

与HBeAg阴性组比较, *P<0.05; 与低HBeAg组比较, #P<0.05; 与中HBeAg组比较, △P<0.05。

2.4不同血清HBeAg水平患者肝脏炎症活动度的比较

4组患者肝脏炎症活动度分布的差异均有统计学意义(P<0.05)，随着血清HBeAg水平的下降，肝脏炎症活动度呈上升趋势(P<0.05)，见表4。

表4　不同血清HBeAg水平患者肝脏炎症活动度的比较[n(%)]

2.5不同血清HBeAg水平患者肝脏纤维化分级的比较

4组患者肝脏纤维化分级分布的差异均有统计学意义(P<0.05)，随着血清HBeAg水平的下降，肝脏纤维化分级呈上升趋势(P<0.05)，见表5。

表5　不同血清HBeAg水平患者肝脏纤维化分级的比较

3　讨　论

肝纤维化的发病源于肝脏对损伤的愈合反应过程，是由于肝脏细胞外基质(ECM)的分泌和降解失去平衡最终导致ECM积累的结果，而肝纤维化最终会发展为肝硬化，甚至是肝癌，因此，对于肝纤维化进行有效的评价和治疗对于延缓或逆转肝纤维化的发展具有重要的意义[5]。相关研究[6]结果显示, CHB患者的肝纤维化程度主要与脾脏厚度、血清HBV DNA载量、感染持续时间等因素有关。近年来，虽然研究者借助针对CHB患者外周血的蛋白组学研究发现了基质金属蛋白酶、结合珠蛋白、前白蛋白、膜联蛋白A2、补体C3、凝溶胶蛋白等对肝纤维化程度有潜在预测价值的指标，但目前尚无可靠的证据证实它们预测肝脏炎症活动度和纤维化程度的实际效能大于常规的实验室指标[7], 因此，常规的HBV病毒学指标仍然是目前最可靠的反映CHB患者病情的临床指标。

本研究结果显示, CHB患者的血清HBeAg水平与年龄、肝功能指标、HBV DNA表达量、炎症活动度和肝脏纤维化分级等均具有相关性，随着血清HBeAg水平的降低，肝功能指标和HBV DNA表达量呈现改善趋势，但肝组织的炎症活动度和肝脏纤维化分级则呈现加剧的趋势，这说明血清HBeAg水平的下降虽然可以指示CHB患者体内HBV复制水平的降低和肝功能指标的好转，但是也反映了肝组织纤维化的进展和炎症活动程度的加剧，可作为评价肝组织纤维化和炎症活动程度的辅助指标。临床上一般将CHB分为HBeAg阳性和阴性两类，其中, HBeAg阴性的CHB患者所占的比例逐年增高，按照以往的临床经验, HBV感染患者出现HBeAg阴转往往标志着肝脏病变活动静息、病情好转，但近年来的研究证实，有相当一部分的CHB患者在HBeAg阴转后体内仍然存在HBV的复制和病毒血症，甚至可伴发活动性肝病[8]，但血清HBeAg水平的变化与CHB进展程度的相关性仍然是存在争议的问题。有研究[9]结果显示, CHB患者的血清HBeAg水平与HBV-DNA表达量具有相关性，但与ALT水平无相关性, 故HBeAg定量检测虽然可以反映HBV复制状态，但并不能反映乙肝患者的病情演变；另有研究[10]显示，CHB患者治疗后血清HBeAg水平是否阴转可对患者的血清白细胞介素-37、HBV DNA载量、ALT、AST等均产生显著影响，与肝损伤严重程度密切相关，而且HBeAg阴性CHB患者的肝脏病理改变以中、重度肝炎居多，患者的血清ALT水平更高、肝脏炎症活动更重、患者年龄更大、肝脏纤维化程度也更重[11]，即使是在只存在ALT轻度升高的HBeAg阴性CHB患者，也可能存在显著的肝脏炎症和纤维化[12], 因此，有学者[13]认为，与HBeAg阳性的CHB患者相比, HBeAg阴性CHB患者存在更迫切的抗病毒治疗指征。但有研究[14]报道称，与血清HBeAg较高的CHB患者比较，血清HBeAg水平较低的CHB患者对于阿德福韦酯等抗病毒药物的应答率较高，肝功能指标恢复较好，这反映了血清HBeAg水平的升高可能影响机体清除HBV免疫反应，而且临床上对于单药治疗应答不佳的HBeAg 阳性CHB患者，经常应用干扰素联合阿德福韦酯的多药治疗方案来提高 HBV-DNA与HBeAg血清转阴率[15]。

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Study on the relationship between serum HBeAg levels and liver inflammation activity and fibrosis grading in patients with CHB

DENG Lan

(SchoolofClinicalMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu,Sichuan, 610500)

ObjectiveTo study and analyze the relationship between serum hepatitis B e antigen (HBeAg) levels and liver inflammation activity and fibrosis grading in patients with chronic hepatitis B (CHB). MethodsA total of 300 CHB patients were selected as the research objects. The inflammation activity degree and the fibrosis grading in liver tissues, the HBV DNA levels and the HBeAg levels in the peripheral blood as well as the liver function indexes of the patients were detected and analyzed. ResultsThe serum HBeAg level of the patients with inflammatory activity degree of G4was significantly lower than that with inflammatory activity degree of G3, G2or G0～G1, and the serum HBeAg level of the patients with inflammatory activity degree of G3was significantly lower than that with inflammatory activity degree of G2or G0～G1(P<0.05). With the increase of fibrosis grading, the serum HBeAg level decreased gradually (P<0.05). With the decrease of serum HBeAg level, the age of the patients increased and the expression level of DNA HBV decreased gradually, the ALT levels of patients in the high HBeAg group and the medium HBeAg group were lower than that in the low HBeAg group and the HBeAg negative group, the ALT level of patients in the low HBeAg group was significantly lower than that in the HBeAg negative group (P<0.05). With the decrease of serum HBeAg level, the liver inflammation activity degrees increased significantly (P<0.05), and the liver fibrosis increased significantly (P<0.05). ConclusionThe decrease of serum HBeAg in patients with CHB can indicate the reduction of HBV replication and the improvement of liver function indexes.

chronic hepatitis B; hepatitis B e antigen; inflammatory activity; fibrosis grading

2016-05-07

R 512.6

A

1672-2353(2016)17-063-04

10.7619/jcmp.201617020