依托考昔治疗骨关节炎研究进展

刘敏　陈阳斌

[摘 要] 骨关节炎（Osteoarthritis，OA）病程迁延易复发，对患者正常生活和工作可造成明显影响。传统非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）在治疗OA的同时往往伴有明显不良反应，安全性有待商榷。作为一种高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，依托考昔在近年来OA的治疗中受到了广泛关注。本文从作用机制、临床疗效、安全性等三个方面阐述了依托考昔在OA中的治疗现状，将依托考昔与NSAIDs药物进行比较。

[关键词] 依托考昔；非甾体抗炎药；骨关节炎；进展

中图分类号：R 681.2 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）04-001-03

DOI：10.11876/mimt201604001

Progress in the treatment by etoricoxib of osteoarthritis LIU Min，CHEN Yangbin. （Department of Orthopedics，Ankang city central Hospital，Ankang 725000，China）

[Abstract] Osteoarthritis （OA） with the characteristics of long course and high incidence of recurrence.Cause significant impact on patients life. In the treatment， the conventional Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） have obvious adverse reactions. Etoricoxib is a highly selective Cycloxygenase-2 （COX-2） inhibitor. In this paper， the role of the mechanism， clinical efficacy and safety of the treatment of etoricoxib for OA is overviewed， and comparison between etoricoxib and NSAIDs.

[Key words] etoricoxib；Non-steroidal anti inflammatory drugs；osteoarthritis；progress

以膝骨性关节炎为代表的骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种慢性退行性关节病变，是中老年人群常见疾病[1]。OA的主要病因与患者年龄增加、体质衰退有关，同时，患者遗传、代谢、外伤、肥胖、劳损、高骨密度、关节畸形、免疫功能等个体特征也在一定程度上增加了OA的发病风险[2]。多年来，OA治疗以非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）为首选，效果有限，且具有较高的胃肠道不良反应发生风险[3]。

研究表明，60岁以上OA患者，应用传统NSAIDs类药物治疗后，胃溃疡、出血发生率显著上升，疗效及安全性均不够理想[4]。近年研究发现，环氧化酶（COX）与5-脂氧化酶（5-LOX）在花生四烯酸（AA）介导的炎性反应过程中发挥了关键作用，是导致机体平滑肌松弛、血管通透性增加、水肿、疼痛等病理生理反应的重要物质[5]。依托考昔是一种COX同工酶COX-2的新型特异性抑制剂，对COX-2具有高度选择性，对COX-1抑制作用不明显，能够保持COX-1的胃肠道保护、调节血小板聚集、调节外周血管阻力、维持肾血流量的作用，对胃肠道黏膜的刺激性较小，有望降低患者不良反应发生风险[6]。本文综合近年来依托考昔在OA中的治疗研究，对该药的疗效、安全性和治疗成本进行总结，意在为OA的临床合理用药提供参考。

1 作用机制

1.1 PG的生理作用

COX参与机体前列腺素（PG）、血栓素（TXs）、白三烯（LTS）的合成过程，NSAIDs类药物的主要作用机制便是影响COX活性，进而阻断COX向PG、TXs、LTS的转变。其中，PG是机体应激状态生成的因子，也是导致OA发生发展的主要因子[7]。在所有PG中，PGE2和PGI2是导致炎症反应与疼痛的最主要因子。PGE2与PGI2均具有扩血管作用，故机体PG升高时，外周血管阻力升高、血管通透性上升、血压下降，可加重缓激肽与组胺引发的水肿症状[8]。

1.2 COX的生理作用

COX包括两种同工酶，分别是COX-1与COX-2。其中，COX-1在机体任何状态下，均可稳定生成，以保证细胞正常生理活动，其功能主要包括：1）参与PG生成，保护胃粘膜，降低酸、碱、盐、乙醇等有毒物质对胃壁造成损伤；2）诱导TXA2生成，调控血小板黏附、凝集和释放过程，并作用于血管内皮细胞，降低血块生成率[9]；3）舒张肾血管，调节肾脏血流。COX-2只在机体炎症起始和保持部位生成，其激发水平约为正常水平80～100倍，主要与机体发热、炎症、疼痛有关，部分研究表明，COX-2在调节水钠转运，维持卵巢、子宫、骨骼和中枢神经系统功能方面也具有一定作用[10]。

1.3 依托考昔药理学和药动学优势

依托考昔属COX-2高选择性抑制剂类NSAIDs，其对COX-2选择性为105，抑制强度为850，抑制浓度为（1.1±0.1）μmol，IC50COX-2/IC50COX-1比值为0.0948。Tarp等[11]临床研究表明，依托考昔对健康人群血COX-2活性影响呈时间和剂量依赖性，而对COX-1活性则未见明显影响，故能够降低胃肠道不良反应发生率。同时，依托考昔服用后24 min即可迅速起到镇痛效果，且作用持续达到24 h，支持依托考昔每日一次给药方案[12-13]。

2 临床疗效

2.1 与传统NSAIDs药物比较

2.1.1 依托考昔与布洛芬 Khan等[14]选取93例OA患者，分别使用依托考昔、布洛芬、安慰剂治疗，结果表明，依托考昔应用剂量30 mg/日时，可达到与800 mg/日应用布洛芬相同疼痛、躯体功能、疾病状态改善效果，其治疗效果显著优于安慰剂组。在不良反应观察中，布洛芬组胃肠道反应、血压升高等不良反应更高，部分患者因不良事件退出研究，表明布洛芬在OA治疗中依从性及耐受度有限。

2.1.2 依托考昔与萘普生 有研究采用依托考昔与萘普生进行OA长期治疗，结果表明，接受依托考昔治疗患者，在疗程结束后，其WOMAC疼痛评分由治疗前67 mm降至28 mm，接受萘普生治疗患者，其疼痛评分降至35 mm。提示60 mg依托考昔可达到与500 mg萘普生相同疗效。同时，依托考昔组患者不良反应发生率低于萘普生组[15]。

2.1.3 依托考昔与双氯芬酸 Yoo等[16]通过多中心随机双盲前瞻性研究，对比了依托考昔（60 mg/d）与双氯芬酸（50 mg/d）在OA治疗中效果及安全性。结果表明，经依托考昔治疗6周后，患者僵硬度评分、躯体功能评分和疾病状态总体评价均得到明显好转，其治疗效果与双氯芬酸相仿。但双氯芬酸胃肠道反应发病率更高，部分患者出现水肿、血压升高、肝功能异常，并伴随实验室检查指标异常，其安全性不及依托考昔。

2.2 与其他COX-2抑制剂药物比较

以200 mg /日塞来昔布与30 mg/日依托考昔治疗26周后，OA患者临床症状均得到明显改善，其WOMAC评分分别由治疗前67.4 mm和67.5 mm降至治疗后39.6 mm和42.8 mm，且两组患者不良反应发生率方面比较，差异无统计学意义[17]。该研究结果表明，依托考昔与塞来昔布具有一致的疗效及安全性。需要注意是，规格为120 mg×5 s依托考昔售价约为80元，平均每日治疗价格为4元；规格为200 mg×6 s塞来昔布售价约为50元，平均每日治疗价格为8元[18]。可以发现，依托考昔在用药成本方面具有一定优势。

2.3 与其他NSAIDs药物比较

一项大型文献回顾研究，选取接受依托考昔（30～60 mg）与对乙酰氨基酚（400 mg）、双氯芬酸（150 mg）、萘普生（1000 mg）、布洛芬（2400 mg）、塞来昔布（100～400 mg）、洛美昔布（100～400 mg）治疗OA患者，以效应量（ES）和患者疾病状态整体评估（PGADS）为评估终点，依托考昔对疼痛ES较其他药物高0.17～0.57，对躯体功能ES较其他药物高0.09～0.57，其对PGADS改善程度与其他药物均相仿[19]。说明在大样本量分析中，依托考昔表现出更佳临床效果。

2.4 NNT研究分析

NNT全称为Number needed to treat，即临床试验中，与对照组治疗结果比较，多得到1例成功或减少1例失败患者例数。该指标在临床治疗效果衡量及临床决策制定中具有重要参考价值，一般而言，±0.5NTT即可判定不同试验药物之间差别是否有临床意义[20]。Mehta等[21]

研究结果示，依托考昔30 mg/d的NTT为8.9，其NNT与塞来昔布200 mg/d、萘普生1000 mg/d差值在0.5以内，而依托考昔60 mg/d的NTT仅为6.7，提示大剂量依托考昔防止治疗失败效果更佳。

3 安全性

3.1 心血管事件

有研究认为，COX-2抑制剂类药物较其他NSAIDs药物具有更高心血管事件风险[22]。但美国食品药品监督管理局（FDA）已于2005年进行官方声明，表示“心血管事件风险是所有NSAIDs类药物共有效应，不能以其对COX-2抑制作用评价其心血管事件风险”[23]。国外一项依托考昔心血管安全研究性项目将逾3万例患者纳入研究，结果显示，依托考昔甚至比双氯芬酸有着更低心血管严重不良事件发生率[24-26]。该研究样本量大、随访周期长，能够有效说明依托考昔在心血管并发症方面良好安全性。

3.2 胃肠道不良反应

NSAIDs类药物最常导致并发症即为胃肠道不良反应，主要与该类药物对PG分泌影响有关，随着PG分泌减少，其对胃肠道细胞保护作用减弱，粘膜组织更易受到损伤，导致溃疡、出血[27]。有研究对各类传统NSAIDs类药物胃肠道安全性进行了比较，结果表明，各类传统NSAIDs类药物胃肠道不良反应发生率均较高，无明显差异，且随着用药剂量、频率和时间增加，其不良反应发生率呈上升趋势[28-29]。Lories等[30]通过区域数据库，对60万例应用传统NSAIDs类药物和依托考昔患者胃肠道不良反应进行观察，发现应用依托考昔患者，其不良反应发生率较传统NSAIDs类药物降低50%以上。可以认为，依托考昔对COX-2特异性抑制作用能够在一定程度上提高OA治疗安全性。

参 考 文 献

[1] KVIEN T K，GREENWALD M，PELOSO P M，et al. Do COX-2 inhibitors provide additional pain relief and anti-inflammatory effects in patients with rheumatoid arthritis who are on biological disease-modifying anti-rheumatic drugs and/or corticosteroids？ Post-hoc analyses from a randomized clinical trial with etoricoxib[J]. BMC Musculoskel Dis，2015，16（1）：26.

[2] LI T，CHEN SL，DAI Q，et al. Etoricoxib versus indometacin in the treatment of Chinese patients with acute gouty arthritis： a randomized double-blind trial[J]. Chin Med J，2013，126（10）：1867-1871.

[3] BILTHARIYA U，JAIN N，RAJORIYA V，et al. Folate-conjugated albumin nanoparticles for rheumatoid arthritis-targeted delivery of etoricoxib[J]. Drug Dev Ind Pharm，2015，41（1）：95-104.

[4] FELDEN L，WALTER C，ANGIONI C，et al. Similar maximum systemic but not local cyclooxygenase-2 inhibition by 50 mg lumiracoxib and 90 mg etoricoxib： a randomized controlled trial in healthy subjects[J]. Pharm Res，2014，31（7）：1813-1822.

[5] 张奉春，栗占国，杨南萍，等. 依托考昔治疗中国人群骨关节炎的临床研究[J]. 中华风湿病学杂志，2013，17（5）：307-312.

[6] RAZI ULLAH KHAN M，HUSSAIN M，MASOOD RAZA S，et al. Formulation Design and In Vitro Characterization of Etoricoxib Cream for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Iran J Pharm Sci，2014，10（1）：93-104.

[7] GREENWALD M，PELOSO PM，MANDEL D，et al. Further assessment of the clinically effective dose range of etoricoxib： a randomized， double-blinded， placebo-controlled trial in rheumatoid arthritis[J]. Curr Med Res Opin，2011，27（10）：2033-2042.

[8] 邓春霞. 依托度酸双层片的研制[D]. 沈阳：沈阳药科大学，2007.

[9] AKRAM M，USMANGHANI K，AHMED I，et al. In vitro xanthine oxidase inhibitory and in vivo hypouricemic activity of herbal coded formulation （Gouticin）[J]. Pak J Pharm Sci，2014，27（3）：541-550.

[10] CLAS SD，LALONDE K，KHOUGAZ K，et al. Detection of a minor amorphous phase in crystalline etoricoxib by dynamic mechanical analysis： comparison with Raman spectroscopy and modulated differential scanning calorimetry[J]. J Pharm Sci，2012，101（2）：558-565.

[11] TARP S，BARTELS EM，BLIDDAL H，et al. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the C-reactive protein level in rheumatoid arthritis： a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Arthritis Rheum，2012，64（11）：3511-3521.

[12] 方华伟，叶俏，杜鹏飞. 不同剂量依托考昔治疗急性痛风性关节炎的效果及安全性[J]. 新医学，2011，42（2）：85-88.

[13] 林洁欣，於松达，林武，等. 依托考昔治疗急性痛风短期疗效的临床观察[C]// 浙江省风湿病学学术年会.2012.

[14] KHAN M R U，HUSSAIN M，RAZA S M，et al. Formulation Development， Evaluation and Anti-inflammatory effects of Etoricoxib cream[J]. Indo Am J Pharm Res，2014，4（10）：3945-3952.

[15] 尹耕. 多中心随机双盲双模拟对依托考昔片剂与消炎痛片剂治疗急性痛风的临床研究[D]. 成都：四川大学，2005.

[16] YOO MC，YOO WH，KANG SB，et al. Etoricoxib in the treatment of Korean patients with osteoarthritis in a double-blind， randomized controlled trial[J]. Curr Med Res Opin，2014，30（12）：2399-2408.

[17] VARGAS-VALENCIA J J，ORRANTIA-GRAD?N R，MUCI?O-ORTEGA E，et al. PSY28 Cost-Effectiveness Analysis of Celecoxib in the Treatment of Chronic Pain in Patients With Osteoarthritis or Rheumatoid Arthritis Versus the Use of Etoricoxib or Lumiracoxib in Mexico[J]. Value in Health，2012，15（4）：A103.

[18] 李林光，朱剑，张江林，等. 依托考昔治疗膝骨关节炎的短期疗效及安全性观察[J]. 军医进修学院学报，2012，33（6）：562-564.

[19] BHOSALE UA，QURAISHI N，YEGNANARAYAN R，et al. A comparative study to evaluate the cardiovascular risk of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors （COX-Is） in arthritic patients[J]. J Basic Clin Physiol Pharmacol，2015，26（1）：73-79.

[20] RADWAN MA，BAKY NA，ZAGHLOUL I，et al. Pharmacokinetics and cardiovascular effect of etoricoxib in the absence or presence of St. Johns Wort in rats[J]. Arzneimittel-forsch，2012，62（7）：313-318.

[21] MEHTA H S，CYLMA M，DUBEY A，et al. Development and Validation of RP HPLC method for the estimation of Etoricoxib in bulk and tablets[J]. Inter J Advan Pharma Ana，2013，3（2）：51-55.

[22] 吕萍萍. COX-2抑制剂对心脏氧化损伤的作用及机制研究[D]. 杭州：浙江大学，2007.

[23] AKRAM M，USMANGHANI K，AHMED I，et al. Comprehensive review on therapeutic strategies of gouty arthritis[J]. Pak J Pharm Sci，2014，27（5 Spec no）：1575-1582.

[24] BHOSALE UmaA，QURAISHI Nilofar，YEGNANARAYAN Radha，et al. A cohort study to evaluate cardiovascular risk of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors （COX-Is） in arthritic patients attending orthopedic department of a tertiary care hospital[J]. Niger Med J，2014，55（5）：417-417-.

[25] 樊勤学，阿布力米提·阿木提，徐江波. 依托考昔联合氨基葡萄糖治疗膝关节骨性关节炎的临床研究[J]. 新疆医科大学学报，2015，38（9）：1135-1137.

[26] CONAGHAN PG. A turbulent decade for NSAIDs： update on current concepts of classification， epidemiology， comparative efficacy， and toxicity[J]. Rheumatol Int， 2012，32（6）：1491-1502.

[27] 康永华，黄建明，吴晓峰. 依托考昔与塞来昔布治疗膝骨关节炎的疗效和安全性比较[J]. 海峡药学，2012，24（9）：92-93.

[28] 岳晓粉. NSAIDs引起胃肠道不良反应危险因素分析[D]. 天津：天津医科大学，2013.

[29] MAC?A VILLA C，SIFUENTES GIRALDO W，BOTEANU A，et al. Reactive arthritis after the intravesical instillation of BCG[J]. Reumatol Clin，2012，8（5）：284-286.

[30] LORIES RJ. Etoricoxib and the treatment of ankylosing spondylitis[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol，2012，8（12）：1599-1608.