胃癌靶向药物的临床治疗研究进展

其其格

（包头市第九中学,内蒙古包头 014010）

胃癌靶向药物的临床治疗研究进展

其其格

（包头市第九中学,内蒙古包头 014010）

对于胃癌患者，临床上大多选择化疗方案，但该治疗方案往往会使患者出现毒副反应，以至于其使用范围受限，无法有效提升患者远期疗效。靶向治疗属于一种新型治疗手段，已在实体瘤患者、血液肿瘤患者中得到应用，并且逐步拓展至胃癌患者临床治疗中。鉴于此，笔者以胃癌靶向药物的临床治疗进展作为本文的讨论对象，分别从EGFR抑制剂、m TO R抑制剂和c-M et激酶抑制剂等方面进行分析，以期进一步优化胃癌靶向药物的临床治疗程序，从而为胃癌患者提供更加优质的临床服务。

胃癌；靶向药物；EGFR抑制剂；m TO R抑制剂；c-M et抑制剂

适用于胃癌患者的靶向药物种类繁多，具体涉及EGFR抑制剂、mTOR、HSP 90抑制剂、c-Met激酶抑制剂、CDKs、肿瘤血管生成抑制剂及胰岛素样生长因子1受体激酶抑制剂等，这些靶向药物的应用效果各有千秋，但用作治疗胃癌患者时，对改善胃癌患者临床指征，提升其远期疗效具有重要作用，逐渐发展成为临床研究中的重点项目，本文将重点介绍EGFR抑制剂、mTOR抑制剂和c-Met激酶抑制剂。

1 EGFR抑制剂

EGFR抑制剂的品种十分多样，其中最为常见的是HER2酪氨酸激酶抑制剂、抗HER2人源化单克隆抗体及抗EGFR单克隆抗体等。

1.1 HER2酪氨酸激酶抑制剂

临床上最常见的HER2酪氨酸激酶抑制剂即是拉帕替尼，该药品属于口服型表皮生长因子类酪氨酸激酶抑制剂，通常被用作治疗转移性的乳腺癌，除了可以单独使用外，还可以与卡培他滨联合使用。刘泽锋[1]等人通过研究发现，选择紫杉醇单独治疗方案、紫杉醇与拉帕替尼联合用药方案治疗胃癌患者，联合用药方案可以使患者的总生存期产生2个月左右。除此以外，吉非替尼同样属于HER2酪氨酸激酶抑制剂，可用于非小细胞肺癌患者临床治疗中，治疗EGFR处于高表达状态的胃癌患者时，采取吉非替尼方案不仅能够达到放射增敏功效，还能提升患者化疗效果，因此在胃癌患者靶向治疗中具有广阔应用前景。

1.2 抗HER2人源化单克隆抗体

胃癌患者的EGFR始终保持高表达状态，和恶性生物学的不良预后、行为模式之间存在密切关系，表明可将EGFR视作肿瘤治疗工作中的靶点。20世纪80年代，临床医学界将HER2视作治疗靶点，并对其进行初次克隆。由于细胞膜的表面会出现大量RTKs(受体酪氨酸激酶)，且这些RTKs是通过HER-2/neu进行编码后获得。因此，当胃癌患者接受治疗时，HER2是其中首个获取到阳性结果的靶点，同时也是唯一一个。胃癌患者病灶组织HER2的免疫组化染色图见图1。抗HER2药品中使用频率最高的是赫赛汀，对患者的HER2细胞表面会选择性地产生作用，刘芳腾[2]等人通过临床实践后发现，当HER-2胃癌患者处于阳性晚期时，选择赫赛汀抗联和化学药物治疗方案可延长患者生存期，使其半数生存期通常可以达到14个月左右；当HER-2晚期胃癌患者处于过度表达状态时，患者半数生存期可达16个月左右。由此可见，赫赛汀能有效延长阳性HER2患者的半数生存期，而且还可以联合其他化疗方案进行治疗。例如，赫赛汀（曲妥珠单抗）即属于抗HER2人源化单克隆抗体，常被用于HER2阳性过度表达的乳腺癌患者中，对胃癌患者进行体外实验后发现，顺铂及赫赛汀联合治疗胃癌患者时，其有效率可达到35.0%左右，同时患者疾病的控制率可以达到55.0%左右，表明赫赛汀应用于胃癌靶向治疗具有可行性。

图1 胃癌患者病灶组织HER2的免疫组化染色图

1.3 抗EGFR单克隆抗体

抗 EGFR单克隆抗体中最为常见的是西妥昔单抗，该药品不仅能够与EGFR细胞外的组织进行特异性结合，而且还会对其产生抑制左右，防止EGFR酪氨酸激酶出现磷酸化现象。一般而言，当EGFR以及西妥昔单抗相结合以后，就会产生竞争性的抑制作用，促使受体出现降解以及内吞等现象，对EGFR通道中的信号产生阻断作用，使其无法顺利转导，实现对肿瘤细胞组织的充分抑制，避免其出现增殖症状。

2 c-Met激酶抑制剂

c-Met可以在人体的各个正常组织内进行表达，在胃癌患者中，c-Met表达会呈现出活性改变状态、高表达状态或突变状态。当c-Met和人体肝细胞增殖因子充分结合后，就会在短时间内活化HGF-c-Met的信号通路，并且出现自我磷酸化，同时对下游衔接蛋白进行募集，包括原癌基因、接头蛋白及Grb2蛋白等，经磷酸化反应后，就能使各种信号通路及信号分子被活化，包括粘附斑激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、磷脂酶C-γ以及胞外信号调节激酶l/2等，实现对肿瘤细胞侵袭能力、增值能力及迁移能力的有效调节。HGF-c-Met的信号通路对CD44分子及整联蛋白β4的活化同样会产生作用，因此和患者肿瘤细胞的血管生成、侵袭能力的提升存在密切联系[3]。与此同时，c-Met还具有持续性激活能力，使各个肿瘤细胞之间的粘附功能被破坏，能加快细胞的运动速率。不仅如此，肿瘤生成新血管的过程中，c-Met始终贯穿其中，以至于肿瘤细胞在短时间内进入患者血液循环体系中，并且形成转移能力。但是，因为c-Met还能促进肿瘤转移、肿瘤生成，所以如果选择Met作为靶标，就可以同时对各条通路产生干扰作用，直接阻断HGF-c-Met的信号通路，不仅可以加快细胞形态的改变速率，降低细胞侵袭能力，而且还能控制其成瘤性，使细胞增殖速率得到进一步控制，所以c-Met已被当成胃癌患者临床救治中的新靶点。例如，rilotumumab即为c-Met激酶抑制剂，与卡培他滨、表柔比星及顺铂等药物联合治疗胃癌患者时，可以有效延长患者生存期，进一步改善患者预后。

3 mTOR抑制剂

mTOR属于蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，通常在PI3K/AKt信号通路的下端出现，同时还是一种蛋白激酶，不仅可以对细胞生长和细胞增殖产生调节作用，而且还能促进血管生成。胃癌患者mTOR的表达率处于40%～80%，且胃癌组织内的p-mTOR蛋白表达会对患者预后水平造成影响，且p-mTOR表达和患者预后水平之间呈现出负相关的关系[4]。不仅如此，mTOR对人体细胞迁移、细胞增殖、蛋白合成以及细胞周期等都会产生调节作用，作用于胃癌患者时，就会发现其mTOR信号通路无法正常发挥调节功能，而且当PI3K处于活化状态时，对于下游Akt会产生激活作用，以至于细胞生长的代谢能力急速上升。如果Akt已经出现过度活化现象，还会使mTOR、内皮型NOS以及BAD蛋白等物质被激活，导致肿瘤细胞急速发展[5]。mTOR抑制剂中最为常见的药品之一是依维莫司，常被用于心脏移植患者和肾脏移植患者，可以防止患者术后出现排斥反应。例如，依维莫司即属于mTOR抑制剂，在晚期胃癌患者临床治疗中发挥重要价值。一般而言，如果进展期的胃癌患者接受化疗治疗，且治疗失败以后，即可予以依维莫司方案治疗，能使患者无进展生存期得到适当延长，有助于改善其预后。

4 结语

研究发现，靶向药物的临床效果、作用机制及不良症状都已经成为临床科研工作中的重点项目，靶向药物在胃癌患者治疗中的价值已被肯定，不仅临床效果突出，而且安全性非常高，具有可行性。尽管如此，治疗靶向方案胃癌患者的研究工作仍较落后，出现这种情况的根本性诱因是胃癌患者发病机制较为复杂，且病例总数相对较少。因此，研究工作始终处于探索阶段。随着晚期胃癌患者TOGA试验的开展，业内专家越来越重视靶向治疗方案，并将精力投注于研发、制作靶向药物，这无疑为临床研究工作提供更多循证依据，对胃癌靶向药物的临床治疗进展也会产生推动作用。因此，笔者有理由相信，靶向药物的临床研究工作必将会有更大突破，改善晚期胃癌患者临床指征，提升其远期疗效指日可待。

[1]刘泽锋,徐越超,芦晋,等.曲妥珠单抗治疗人表皮生长因子受体-2高表达胃癌的研究进展[J].中国老年学杂志,2013,33(3):723-725.

[2]刘芳腾,欧阳喜,张官平,等.纳米抗体靶向治疗胃癌的研究进展[J].世界华人消化杂志,2015,23(23):3714-3719.

[3]秦军伟,韩宇,白玉贤.抗EGFR家族靶向药物在胃癌治疗中的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2014,20(11):1043-1047.

[4]倪震天,刘文韬,杨秋蒙,等.胃癌腹膜转移临床诊疗的新进展[J].世界华人消化杂志,2015,23(18):2843-2853.

[5]安艳新,王菁,刘家良,等.进展期胃癌靶向治疗的研究进展[J].现代生物医学进展,2013,13(21):4197-4200.

The Remedial Proceeding of Gastric Cancer Targeted Drugs in Clinical Research

Qi Qi-ge
(Baotou City Ninth High School Sixteen Classes, Inner Mongolia Baotou 014010)

For patients with gastric cancer, most of them choose clinical chemotherapy, but it often cause side effects in patients, which lead its usage limited, and can not effectively enhance on patient long-term effect. Targeted therapy is a new method that has been used in patients with solid tumors, blood cancer patients, and even gradually expand to the clinical treatment of patients with gastric cancer. In view of this, the author takes the remedial proceeding of gastric cancer targeted drugs as the key projects of this study were analysed from EGFR inhibitors, mTOR inhibitors, and c-Met kinase inhibitor, etc., we look forward to further optimize gastric cancer targeted drugs clinical procedures, so as to provide a growing quality clinical services for patients with gastric cancer.

Gastric cancer; Targeted drug; EGFR inhibitors; mTOR inhibitors; c-Met inhibitors

R735.2

A

2096-0387（2016）01-0076-03

其其格，包头市第九中学，内蒙古自治区包头市土默特右旗萨拉齐镇。