2型糖尿病患者血管性认知功能障碍发生机制的研究进展

鹿凯利+徐玉振+赵玉武

摘 要 血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment， VCI）是由脑血管病及血管性危险因素引起的一组以认知功能受损为特点的临床综合征。2型糖尿病是认知功能障碍的危险因素，而认知功能受损又会影响到2型糖尿病患者对血糖水平的自我管理能力，导致其脑血管并发症及低血糖事件发生率增加，从而进一步加重认知功能障碍。本文概要介绍2型糖尿病相关VCI的发生机制，以期为2型糖尿病患者VCI的预防与治疗提供新思路。

关键词 血管性认知功能障碍 2型糖尿病 发病机制

中图分类号：R749.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）15-0016-03

Research progress in the pathogenesis of vascular cognitive impairment in patients with type 2 diabetes

LU Kaili*， XU Yuzhen， ZHAO Yuwu**

（Department of Neurology， Shanghai 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Vascular cognitive impairment （VCI） is defined as a group of clinical syndromes characterized by cognitive impairment caused by various cerebral vascular diseases and vascular risk factors. Type 2 diabetes is an independent risk factor for vascular cognitive impairment， and cognitive dysfunction can impair the ability for patients to self-manage blood glucose levels， which can result in the increase of the risk of cerebrovascular diseases and hypoglycemia events and further accelerate the cognitive impairment. In this review， we summarize the pathogenesis of vascular cognitive impairment associated with type 2 diabetes so as to provide new ideas for the prevention and treatment of VCI.

KEY WORDS vascular cognitive impairment； type 2 diabetes； pathogenesis

血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment， VCI）是指由脑血管病危险因素、显性脑血管病（如脑梗死和脑出血等）或非显性脑血管病（如脑白质疏松和慢性脑缺血等）引起的一组临床综合征，包括非痴呆性VCI（VCI not dementia， VCIND）、血管性痴呆和混合性痴呆3种类型。VCI的临床表现具有多样性，可表现为一个或多个高级认知功能的受损或缺失，包括执行力、语言、视空间和记忆能力等。

1 2型糖尿病与VCI

2型糖尿病是以高血糖和胰岛素抵抗为特征的一种代谢性疾病，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降（胰岛素抵抗）伴随胰腺β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少或相对减少。既往研究已一致表明，2型糖尿病老年患者发生认知功能障碍和痴呆的风险提高[1-2]。除会提高阿尔茨海默病风险外，2型糖尿病还与VCI的发生相关。“鹿特丹研究”是最早提示2型糖尿病与痴呆发生相关的大型流行病学研究[3]。此外，对前瞻性队列研究的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的VCI发生风险提高了2.5倍左右[2]。2型糖尿病老年患者的认知功能障碍可出现在许多认知领域，其中最常见的是精神运动速度减慢。随着我国城市化和人口老龄化进程的加快、生活方式的改变，2型糖尿病老年患者数不断增加，伴有认知功能障碍的糖尿病患者数也逐渐增加。

2型糖尿病伴随的微血管和大血管病变已引起研究者和临床工作者的广泛关注，对这些病变的预防和药物治疗能使患者受益。不过，目前2型糖尿病相关管理和临床指南尚未关注到患者的认知功能障碍，而2型糖尿病患者发生认知功能障碍和痴呆后会给患者及其家庭、社会带来沉重的负担。此外，2型糖尿病患者的自我管理能力是控制其高血糖和预防并发症的关键，而认知功能障碍会降低患者的自我管理能力，使脑血管并发症及低血糖事件发生率增加，从而进一步加重认知功能障碍。因此，将来的2型糖尿病管理还需关注患者、尤其是老年患者的认知功能。

2 2型糖尿病患者VCI的发生机制

2.1 高血糖

一项随访6年的前瞻性研究显示，不管是否伴有糖尿病，血糖水平升高均可提高个体发生痴呆的风险[4]。慢性高血糖可使微血管基底膜变厚、局部脑血流降低而损害脑实质。既往研究证实，糖尿病患者体内的晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products， AGEs）水平显著升高[5]。除有直接的神经损害作用外，AGEs还可激活中枢神经系统的小胶质细胞[5]。尽管小胶质细胞对维持中枢神经系统的正常功能至关重要，但其过度激活也会损害神经元。高血糖诱发的氧化应激亦可通过损害线粒体功能而损害神经元，最终导致认知功能障碍。

2.2 胰岛素抵抗

正常情况下，当血糖水平升高时，胰腺β细胞会分泌胰岛素来调控血糖水平。脑内的胰岛素还具有神经营养和神经内分泌等功能。胰岛素也有调节细胞膜N-甲基-D-天冬氨酸受体表达、诱导长时程增强的作用。负责乙酰胆碱合成的胆碱乙酰基转移酶主要由胰岛素受体阳性的皮层神经元表达，且其表达受到胰岛素的调控。而乙酰胆碱是与认知功能相关的关键神经递质，因此2型糖尿病可能通过此机制损害患者的认知功能。随访期达30余年的大型流行病学研究发现，腹型肥胖患者发生认知功能障碍的风险提高[6]，可能机制包括胰岛素抵抗和高胰岛素水平。过氧化酶体增殖物激活受体-γ激动剂可以提高胰岛素的敏感性、降低氧化应激水平，且其治疗的低血糖事件发生率低，但改善2型糖尿病患者认知功能的效果尚需得到临床试验的证实。

2.3 低血糖

低血糖会减少对脑内的营养物质供给，降低神经元重塑能力。尽管大多数低血糖的症状轻微，2型糖尿病患者能自我管理，但严重的低血糖可引起昏迷、脑损伤和血脑屏障破坏。一项对16 667例55岁以上2型糖尿病患者随访22年的研究发现，1 465例患者至少发生过1次低血糖事件[7]。校正相关危险因素后，研究显示，与无低血糖事件的患者相比，发生过需要急诊或住院治疗的严重低血糖患者发生认知功能障碍的风险显著提高，尤其是多次发生过低血糖事件的患者[7]，可能的机制包括：①严重低血糖导致神经细胞死亡，加速了认知功能障碍的进展；②低血糖可促进血小板聚集、诱发纤维蛋白原形成，从而损伤了脑内血管。此外，低血糖昏迷可损伤齿状回和海马CA1区的神经元受体，进而影响患者的学习和记忆能力。反复低血糖有可能通过损伤海马区而影响患者的认知能，尤其易损伤老年患者的大脑[8]。因此，对2型糖尿病患者应制定个体化的血糖控制方案，尤其是对低血糖发生风险高的老年患者。

2.4 血脑屏障和神经血管单元的破坏

2型糖尿病及其伴存的其他危险因素（如高血压、高血脂等）也可通过损害血脑屏障、改变微血管结构（如血管基底膜增厚、小动脉和深穿动脉改变等）而影响患者的认知功能[9]。出现血脑屏障破坏和微血管转运功能障碍后，潜在的毒性代谢物就易进入大脑而诱发脑损伤。基质金属蛋白酶在VCI患者脑脊液中的水平提高，其对血脑屏障破坏起着重要作用。此外，随着年龄和病程增加，2型糖尿病患者的大脑血流自动调节功能下降，且脑血管结构及其功能改变，这些都会损害神经血管单元。当血流和氧的供给难以满足神经活动的需要时，便会发生神经元功能受损和认知功能障碍。

2.5 影像学上的改变

随着影像学技术的发展，2型糖尿病与VCI发生间的关系得到进一步的揭示。对头颅磁共振成像术检查结果的研究提示，2型糖尿病是症状性和腔隙性脑梗死的独立危险因素[10]。前瞻性研究发现，卒中后3个月内，近50%的患者会因脑损伤位置及其面积的不同而出现不同程度的认知功能损害[11]。深穿支动脉堵塞引起腔隙性脑梗死后通常不出现明显的卒中症状，但会逐渐损害患者的认知功能。此外，有研究显示，与健康者相比，2型糖尿病患者的海马体积显著减小，此会损害患者的记忆力，而糖化血红蛋白水平与海马体积间存在着显著的负相关关系[12]。对前瞻性影像学研究的荟萃分析还发现，脑白质病变是卒中和认知功能障碍的危险因素[13]。总之，2型糖尿病相关的微血管和大血管病变如脑梗死、脑白质病变和脑萎缩等影像学特征可能提示了患者的VCI发生风险。

2.6 血脂水平异常

一项大型队列研究发现，校正混杂因素后，40 ～ 45岁且总胆固醇水平升高者的VCI发生风险显著提高[14]。基础研究已经提示，除可降低血低密度脂蛋白胆固醇水平外，他汀类药物还能通过提高一氧化氮合酶水平而改善脑血管收缩功能、降低α-肿瘤坏死因子水平而发挥抗炎作用。不过，关于降血脂治疗是否可以预防及改善VCI，已有的研究结论不一。一项对8 000余名65岁以上中国老年人进行的横断面研究发现，他汀类药物能够降低2型糖尿病患者的认知功能障碍发生率[15]。但一项前瞻性研究却未显示他汀类药物与VCI或阿尔茨海默病发生风险间的关系[16]。在各型认知功能障碍中，VCI最可能自他汀类药物治疗获益。尽管缺乏来自临床试验的可靠的循证医学证据，但目前许多医生依然支持使用他汀类药物作为VCI的一级和二级预防药物。

2.7 下丘脑—垂体—肾上腺轴功能受损

临床研究发现，与健康者相比，2型糖尿病患者的血皮质醇水平显著升高[17]，且其与空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白和血压水平呈显著正相关性，可以提示患者体内代谢紊乱的程度。此外，2型糖尿病患者的下丘脑—垂体—肾上腺轴功能受损，地塞米松抑制后的血皮质醇水平显著高于非糖尿病患者，而地塞米松抑制后的血皮质醇水平与认知功能下降程度间呈线性负相关关系[18]。因此，下丘脑—垂体—肾上腺轴功能受损可能在2型糖尿病相关的认知功能障碍的发生中起着一定的作用，但详细的机制还待进一步研究的揭示。

3 VCI的治疗研究展望

2型糖尿病相关的VCI会给患者及其家庭和社会带来沉重的负担，而目前对VCI尚无特异性的有效治疗手段。胆碱酯酶抑制剂对轻中度VCI患者的认知功能有部分改善作用，而其他药物如尼莫地平、银杏叶制剂等对VCI患者认知功能的作用还待进一步研究的证实。鉴于2型糖尿病与VCI的发生密切相关，口服降血糖药物、强化胰岛素降血糖治疗、改善胰岛素抵抗、避免发生低血糖事件、抗炎和神经保护治疗等可能为今后VCI的防治提供新的思路。

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