橡胶试验方法（五十七）——摘自日本《ゴム試驗法》

王作龄，张卓娅 编译

DOI:10.3969/j.cn.12-1350（tq）.2014.05.006

橡胶试验方法（五十七）
——摘自日本《ゴム試驗法》

王作龄，张卓娅 编译

DOI:10.3969/j.cn.12-1350（tq）.2014.05.006

6.3确保橡胶制品安全性的工作组织

6.3.1由橡胶制品引起危害健康的实况—消费者问卷调查

问卷调查是以消费者生活顾问协会（“NACS”，东京）、特异症儿童—地球的儿童网络爱好者（“特异症儿童”，东京）、维护儿童的健康和环境协会（“儿童”，北海道江别市）3个团体的会员为对象实施的。

作为团体的特征，“NACS”是一个由具有消费生活顾问—咨询专家资格的会员组成的消费者团体。“特异症儿童”是支援特异症患者的团体，实施召开有关特异症的研讨会、学习会和电话讨论会等。“儿童”是由具有恶心冷感症候群和化学物质过敏症的儿童、父母等构成的团体。“NACS”以健常者团体而“特异症儿童”和“儿童”以对化学物质过敏性高的风险团体为这次的调查对象。

在问卷调查的时候，和问卷调查表一起附上说明此次问卷调查的目的等的说明书。首先阅读说明书，在弄清楚此次调查研究的目的后再回答问卷调查。问卷调查结果只用于此次调研，不适于其他目的。另外，不能泄露回答者的危害健康的经历等个人信息，问卷调查以无记名进行。

同卷调查的回收数/发出数（回收率），“NACS”是315/500（63.0%），“特异症儿童”是135/300（45.0%），“儿童”是105/105（100%）。

关于发生危害健康的状况，对于“NACS”皮肤障碍（ACD等）只34件（有症率约10%），手套是主要的原因产品；对于“特异症儿童”皮肤障碍是28件（有症率约20%），手套是主要的产品原因。无论哪一种情况都没有进行原因研究。因此，对于“儿童”不仅是皮肤障碍（30件），而且还发生呼吸器管障碍（8件），化学物质过敏症（22件），有症率超过了50%。作为主要原因产品有橡胶手套（16件），胶鞋（长筒靴等，6件）；对于呼吸器管障碍有胶鞋（长筒靴、胶底布面运动鞋，4件），橡胶气球（2件）；对于化学物质过敏症（22件）有胶鞋（长筒靴、胶底布面运动鞋，12件），胶管（2件），橡胶地毯（3件）等。

3个团体不管在什么情况下都指出，在产品标志以内对使用注意事项、紧急时的对应处理法和成分标志等加强重视，对消费者来说内容具体易懂最为重要。

另一方面，对于MSDS不管哪一个团体的情况几乎都回答“不知道”、“从来见过”。由此可见消费者看到的MSDS多么少。即使部分回答“曾经见到过”，也都说“不明白 MSDS的内容”。

6.3.2查明橡胶制品危害健康的原因

6.3.2.1查明原因的工作组织概况

天然橡胶胶乳的水溶性蛋白质成为胶乳过敏性的原因。水溶性蛋白质一般由比色法进行分析确认，查明原因的方法比较简单。与此相反，对于查明ACD的原因，由于使用的促进剂、防老剂等橡胶添加剂依橡胶制品的材质和用途等而异，所以在分析确认原因制品含有何种橡胶添加剂的同时，还要确认患者是否呈阳性反应，以及确认是否是ACD成为原因。因此确立了系统的查明原因的步骤（表6-3-1）。

即，确立了患者的问诊，患者的皮肤试验（ACD采用皮肤接触试验，胶乳过敏性采用注入试验，由皮肤科医生进行），敏化动物的皮肤试验（ACD采用皮肤接触试验，由毒性学者进行），制品信息（由生产厂家提供），原因制品的化学分析（由分析化学者进行）等用于增进专门部门合作的系统。根据其程序，合作查明橡胶制品危害健康事例的原因。作为原因制品的化学分析，用高速液相色谱法、气相色谱法（GC），GC-质谱法（GC-MS）等对促进剂、防老剂等实施分析、确认。

6-3-1　查明橡胶制品引起过敏性原因的体系

6.3.2.2查明过敏性接触皮炎（ACD）原因的实际操作过程

通过增进患者问诊，患者贴布试验（皮肤科医生）、敏化动物的皮肤试验（毒性学者）等不同专门部门间的相互配合，可以提高实际查明纤维制品、橡塑制品等的ACD原因的成果。以由橡胶制品引起ACD的情况为例子，同时通过不同专门部门间的密切配合，为了明确过敏厚制品与过敏原化学物质在ACD中的相关性等，对有效且准确地查明原因的步骤、寻求防止ACD发生的对策及其概要进行介绍。

（1）步骤1—信息收集 作为查明ACD原因的第一步骤，从患者、生产厂家。文献等取得尽可能多的事前信息最为重要。以这些事前信息为基础，能够使连续进行查明原因的相互配合工作效率更高和确切地掌握情况。

首先通过患者的问诊弄清楚以下问题，即：

①症状的类型和强度，②发病部位；③过敏原制品（商品名、生产和销售及进口厂家的名称）；④产品标志（材质、配合成分、使用注意事项等）。与此同时，确保患者提供过敏原制品也很重要。另外，对于过敏原制品询问生产厂家，收集有关过敏原制品、过敏原制品使用的化学物质（加工助剂）的信息。即，接受提供以下信息：

①商品手册，技术资料；②MSDS（包括配合成分的毒性信息，更详细的毒性数据资料等）；③生产流程图（包括生产丁艺、加工程序及配方表等）。

另外，在查明化学物质危害健康原因方面，调查过去的事例报告是必要的，也是宝贵的信息源。应用国际互联网上的联机数据库、主页和出版物等进行文献检索，收集过去有关同种原因制品引起皮肤障碍事例的情况，以及过敏原制品与过敏原化学物质的相关性等的信息。

（2）步骤 2—确认材质 面临由橡胶手套引起过敏性的患者，首先必须确认的是：①该手套是橡胶手套还是塑料手套；②假如是橡胶手套，是天然橡胶的还是合成橡胶的。这对查明过敏性的原因和正确治疗患者很重要。其原因是，如果成为过敏原的手套的材料不同，则发生的过敏性类型或过敏原化学物质就不同。即，天然橡胶制品的情况，不仅应考虑以往为人们所关注的由橡胶添加剂引起的ACD，而且也应考虑天然橡胶胶乳中原来所含的水溶性蛋白质引起的即时型过敏性（胶乳过敏性）。

另一方面，合成胶乳制品的情况，由于不含天然胶乳的水溶性蛋白质，所以当然不可能发生胶乳过敏性，主要考虑由橡胶添加剂引起的ACD就可以了。此外，也有可能认为患者带来的手套为橡胶手套的情况。对于塑料手套的情况，不是胶乳过敏性或由橡胶添加剂引起的ACD，应另项研讨塑料添加剂引起的ACD。

用于鉴别手套材质的最直接的信息源是产品包装上记载的材料标志。关于手套的材质，对于NR和SR在标志中记载异戊橡胶、氯丁橡胶、聚氨酯橡胶、丁腈橡胶、硅橡胶等；对于塑料在标志中记载聚氧乙烯、聚乙烯、聚丙烯等，可以参考。再者，通过用红外吸收光谱的测定和裂解气相色谱—质谱测定法对热解产物进行解析，能够更加正确地鉴别橡胶和塑料的种类。

（3）步骤 3—由患者的贴布试验查巳知过敏原。由患者的贴布试验确认发生ACD的同时，可以知道患者的过敏状态（被怎样的过敏原敏化，其敏化程度多大）。即，对用于查找橡胶和塑料制品、纤维制品、金属制品，化妆品等的ACD的过敏原化学物质（Ⅳ型过敏原）有用处。

作为患者的贴布试验用试样，一般使用市售的过敏原系列、日本接触皮炎学会散发的标准的标准过敏原系列等已知过敏原。与此同时，对过敏原制品及过敏原制品所含的染料、橡胶添加剂即防老剂、促进剂、抗菌剂等加工助剂也进行研讨。通常，将试样直接或混入白色凡土林等或制成水溶液状紧密贴在脊背上48h，根据国际接触皮炎学会（1CDRG）标准观察贴后48h和72h的皮肤反应。

（4）步骤 4—由豚鼠的皮肤试验查找未知过敏原。作为ACD的原因，不仅是已知过敏原，而且新开发使用的加工助剂、加工助剂中的杂质、热或氧化的分解产物、加上助剂间的反应产物等未知物质也可能成为过敏原。为了确认未知过敏原，必须明确过敏原制品抽提物中存在怎样的接触过敏原。即，采用GPMT（Guinea Pig Maximization Test，几内亚猪最大值试验）法，通过由过敏原制品抽提物敏化的豚鼠，不仅可查找抽提物中的已知过敏原，而且也可以查找未知过敏原。

（5）步骤5一化学分析

①抽提 在查明ACD的原因中，在化学分析第一阶段的进行抽提的情况中，重要的是对过敏原制品中的过敏原化学物质不能因热和氧化发生变化进行抽提。因此，通常采用不加热的抽提法（室温下振荡抽提法、超声波抽提法等）。作为最新的方法，超临界流体抽提（SPE）也在使用。另外，纤维制品的情况例外，为提高抽提效率通常采用加热回流法。

②分离 过敏原制品中含有种种加工助剂，抽提物为多成分混合物。因此，为了对分析对象进行高效率定性、定量分析，对抽提物进行分级、分取，尽量少妨碍共存物质。作为这种预处理（提纯）法，可使用柱色谱法、薄层色谱法（TLC），固相抽提法、高效液相色谐法（HPLC）、超临界流体色谱法（SPC）等。

③定性、定量分析 作为抽提物（分级）中的过敏原化学物质的定性、定量分析，对于热不稳定的情况可使用 TLC、HPLC（紫外线吸收检测器、光电二极管系统检测器、电化学校测器等）和SPC等，而对于热比较稳定的情况可使用气相色谱法（附有氢焰离子检测器、电捕获型检测器、火焰检测器）等。作为定性分析法，使用紫外分光光度法（UV）、红外分光光度法（IR）、核磁共振分光光度法（NMR）等的同时，也常使用气相色谱—质谱法（GC-MS）和液相色谱—质谱法（LC-MS）。

（6）步骤 6—过敏原制品—过敏原化学物质的关联性确认 因此，对通过以患者为主、生产—加工—进口—销售生产家及皮肤科医生、毒性学者、分析化学者等不同领域专家的协作体制所得到的生产厂家的产品信息（配合成分等），患者和敏化动物等的过敏性试验（皮肤试验等）的结果、原因化学分析等的结果进行综合，明确过敏原制品/过敏原化学物质，同时有针对性地用于患者治疗和患者用的代替制品的开发。

对于由橡胶手套引起的ACD，以往作为过敏原化学物质有促进剂和防老剂。1980年后，向过敏原制品生产厂家咨询与皮肤科医生的患者贴布试验同时进行，笔者承担过敏原制品的化学分析，加强查明由橡胶制品引起ACD）的原因，并且研讨了过敏原制品与过敏原化学物质的相关性（表6-3-2）。

表6-3-2　橡胶制品的过敏性事例

项目 　　过敏原化学物质 　　过敏性症状 　　用途 　　报告年ACD 　　胶鞋 　1982，1983，1990硫醇基苯并噻唑（MBT）类促进剂 　2，2'-二硫化二苯并噻唑2-硫醇基苯并噻唑ACD 　　雨衣 　1998 ACD 　　膝用胶带 　2003 ACD 　　胶鞋 　1983，1990 ACD 　　橡胶紧身胸衣 　1994二硫代氨基甲酸盐（DTC）类促进剂 　　乙基苯基二硫代氨基甲酸锌 　ACD 　　工业用橡胶手套 　1987 ACD 　　橡胶耳塞 　1996二甲基二硫代氨基甲酸锌 　ACD 　　医用橡胶手套 　1989，1991二乙基二硫代氨基甲酸锌 　ACD 　　医用橡胶手套 　1989二丁基二硫代氨基甲酸锌 　ACD 　　医用橡胶手套 　1989二甲胺 　ACD 　　医用橡胶手套 　1991胺类　二乙胺 　ACD 　　医用橡胶手套 　1986，1987哌啶 　ACD 　　医用橡胶手套 　1986，1987 ACD 　　鞋用胶黏剂 　1985氯丁橡胶类胶黏剂，黏结剂树脂对叔丁基酚醛树脂ACD 　　扎捆带 　1987 ACD 　　胶底布面运动鞋 　1987 ACD 　　护膝类 　1990，1992 ACD 　　标志垫 　1990 ACD 　　简易潜水服 　2000

笔者对市售的家用、工作用和医用橡胶手套中的防老剂、促进剂进行过分析调查，主要包括苯乙烯化苯酚等苯酚类防老剂、二硫代氨基甲酸盐（DTC）类促进剂和胺类，但没有完全包括秋兰姆类促进剂。对于由橡胶手套引起ACD的事例，检查结果是DTC类促进剂的二甲基二硫代氨基甲酸锌、二乙基二硅代氨基甲酸锌、二丁基二硫代氨基甲酸锌、乙基苯基二硫代氨基甲酸锌、胺的二甲基胺和二乙基胺、哌啶成为由橡胶手套引起ACD的主要过敏原化学物质。

此外，在具有相同烷基的秋兰姆类化合物、DTC类化合物、胺中间发现了交叉反应。贴布试验呈阳性率依次为二甲基＞乙基，乙基苯基＞二丁基和五亚甲基。另外，对于具有二甲基的基团，因被确认过敏性特别强，而被停止在家用橡胶制品领域的自主的配合。

同时，在患者的贴布试验中，秋兰姆化合物的呈阳性率高，以往被视为由橡胶手套引起ACB的原因是伴随交叉反应的呈阳性反应，不是纯过敏原化学物质的作用。但是，秋兰姆类化合物由于和 DTC类化合物、胺的交叉反应，是能恶化ACD的重要注意物质，同时作为贴布试验的高灵敏度标志今后也有用处。

即，对橡胶手套引起ACD的事例进行研讨的结果，DTC类促进剂和胶类成为主要的过敏原化学物质。另外，对于胶鞋的事例，硫醇基苯异噻唑（MBT）类促进剂成为ACD的主要过敏原化学物质。对于工业橡胶手套和农用长筒胶靴的事例，对苯二胺（PPD）类防老剂成为ACD的主要过敏原化学物质。最近，在氯丁橡胶护膝垫的事例中硫脲类促进剂成为ACD的过敏原化学物质，在橡胶护膝带的事例中MBT类促进剂成为ACD的过敏原化学物质，在耳机橡胶环的事例中PPD类防老剂成为ACD的过敏原化学物质。

6.3.2.3查明ACD原因的具体事例

作为橡胶制品的ACD的过敏原化学物质，不仅对以往已知的橡胶添加剂（促进剂、防老剂），而且对新的橡胶添加剂或其杂质以及硫化过程中配合成分间的反应产物，热或氧化的分解产物等未知物质也需要注意。

（1）防老剂引起的 ACD 在重作业用橡胶手套、汽车橡胶部件、缝纫厂的电动缝纫机橡胶部件的3个事例中，代表性的橡胶过敏性的防老剂N-异丙基-N'-苯基对苯二胺（IPPD）成为过敏原化学物质。另外，在农用长筒胶靴3个事例中，不仅IPPD是过敏原化学物质，而且相同胺类防老剂的 N-1，3-二甲基丁基-N'-苯基对苯二胺（DMBPPD）、6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢化喹啉（ETMDQ）也是过敏原化学物质。再者，在鲜鱼商使用的橡胶围裙的事例中，从围裙中检出IPPD、DMBPPD、ETMDQ，患者对IPPD显阳性反应，因此推测这些胺类防老剂成为ACD的过敏原化学物质。最近，在耳机（橡胶环）的事例中，IPPD是过敏原化学物质。其他，在砖瓦厂作业用橡胶手套的事例中，二羟基联苯（DO）被认为是过敏原化学物质；在胶底布面运动鞋的事例中，苯乙烯化苯酚（SP）被认为是过敏原化学物质。

（2）DTC类促进剂和胺类的 ACD 家用、作业用和医用手套都主要含有苯酚防老剂 2，2'-亚甲基双（4-甲基-6-叔丁基苯酚）（MBMBP）、2，2'-亚异丁基双（4，6-二甲基苯酚）（IBBDMP）、苯乙烯化苯酚（SP）。从几乎所有的橡胶手套中测出DTC类促进剂和胺，完全没有测出秋兰姆类化合物。

在作业手套和医用手套的5件ACD事例中，表明了DTC类化合物的二甲基二硫代氨基甲酸锌（ZnMDC）。二乙基二硫代氨基甲酸锌（ZnEDC）、二丁基二硫代氨基甲酸锌（ZnBDC）、乙基苯基二硫代氨基甲酸锌（ZnEPDC）和胺类的二甲胺（DMA）、二乙胺（DEA）、哌啶（PIP）是过敏原化学物质，以往注意的秋兰姆类化合物不是真正的过敏原化学物质。

（3）硫醇基苯并噻唑（MBT）类促进剂的 ACD在市售胶鞋的分析调查中，和橡胶手套一样主要使用SP和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）的酚类防老剂。另一方面。MBT类促进剂在橡胶硫化过程中由热进行分解，一般认为变成了MBT、2，2'-二硫化双（苯并噻唑）（MBTS）和胺。几乎从所有的制品中查出MBT和MBTS。从分离式的中底3点和鞋1点中查出了DTC类化合物的ZDMC和ZDEC。在胶鞋（长筒胶鞋、布面胶底运动鞋）3例事例中，MBT和MBTS是过敏原化学物质。在雨衣和护膝胶带的事例中，MBT是过敏原化学物质。在橡胶护腰带和橡胶耳塞的事例中。MBTS是过敏原化学物质。

关于长筒胶靴的ACD事例（过敏原化学物质是MBT），实施过敏化性豚鼠的过敏原检查。即，使用长筒胶靴的抽提物和MBT由GPMT法对敏化豚鼠进行了调制。抽提物由硅胶柱色谱仪对其分级，在成分分析同时进行敏化豚鼠的皮肤试验，结果不仅可以确认已知过敏原的MBT和MBTS，而且制品中生成的S-取代MBT类化合物和防老剂SP也可作为新的过敏原确认。

（4）硫脲类促进剂的 ACD 硫脲类促进剂的ACD事例，在欧美报道很多，作为新型橡胶过敏原引人注目。在日本，在进口护膝垫的ACD事例中，只报道过二乙基硫脲（DEU）是过敏原化学物质。但是，硫脲类促进剂的DEU、二月桂基硫脲（DLU）和二苯基硫脲（DPU）都通过GPMT法被确认为强过敏性物质。因此今后无论用于什么用途的制品都需要注意。

（5）对叔丁基苯酚甲醛树脂（PTBP-FR）的ACD从胶鞋看，PTBP-FR引起接触皮炎事故仅从胶底布面运动鞋（内衬）1点查出。但是，从几乎所有的橡胶、皮革用胶黏剂中查出了PTBP-FR来看，即使在日本配有PTBP-FR的胶黏剂用于橡胶、皮革制品的可能性也较高。在胶底布面运动鞋的ACD事例中，粘贴在棉布内衬上的鞋底粘合用胶黏剂中的PTBP-FR是过敏原化学物质。认为PTBP-FR为过敏原的护膝垫、捆扎带、标志垫。简易潜水服、皮凉鞋等的事例有报道。

6.3.2.4查明胶乳过敏性原因的实际操作过程

（1）查明原因的组织现状和课题 与ACD相比，胶乳过敏性的历史较新。以1991年在美国灌肠导管的天然橡胶部件引起过敏休克发生死亡的事例为开端，引起世界范围的注意。在日本，最初是于1992年由日本接触皮炎学会在胶乳过敏性的特别演讲中提出的。而后，在1996年，日本胶乳过敏性研究会协同临床医生（皮肤科、小儿科等）、行政、企业等有关方面专家在可交换信息的场所开始活动，以现在胶乳过敏性和口腔过敏症候群（OAS）为主题在增进临床事例的分析。此外，在1998年，胶乳过敏性讨论会作为日本橡胶协会的技术讨论会之一开始活动，为了使行业级的防止胶乳过敏性措施具体化，实施了对医院的问卷调查，市售制品中水溶性蛋白质含量的分析调查、临床事例的收集和分析。

（2）胶乳过敏性代用制品 作为天然橡胶制品中的胶乳过敏性代用制品有由热水处理或酶处理而除去蛋白质的制品、由氯进行表面处理（浸蚀）或由聚氨酯橡胶进行表面涂覆的制品，以及在原来销售粉体类制品的同时也销售非粉体类制品。据报道，这些能降低水溶性蛋白质水准的制品作为一般性胶乳过敏性患者使用的代用品有一定效果，但对于部分敏化水准高的患者却呈阳性反应。因此，对于敏化水准高的患者，使用非NR制品（SR制品，塑料制品）可以说比较安全。以往CR和PVC制品被视为主要代用品，而最近可能将聚氨酯橡胶、丁腈橡胶，硅橡胶等各种各样材质定为代用品。

（3）市售NR制品中水溶性蛋白质量 对于医用NR制品（如手术、齿科和检查用橡胶手套等），根据胶乳过敏性研究会的分析调查，与 1994～1997年的市售制品相比，在2000年以后的市售制品中，过敏原（水溶性蛋白质）量减少的制品增加，确认了胶乳过敏性代用品的流通多起来。另一方面，对于家用天然橡胶手套，根据胶乳过敏性研讨会和东京都消费生活综合中心的分析调查，都确认还继续出售许多过敏原（水溶性蛋白质）量超过 100×10-6的制品，与医用橡胶手套相比，针对胶乳过敏性的对策工作现下还没有开展。

（4）胶乳过敏性患者的感受性 作为胶乳过敏性的高度危险人群，不仅有医务人员（医师，护士等）、反复接受手术的人（椎间盘脱出病患者等）、特异反应性患者，而且日常使用接触橡胶制品的人包括家庭主妇都要注意胶乳过敏性。特别在接受外科手术和使用导液管的检查等情况下，应事先检查有无胶乳过敏性。

另外，胶乳过敏性是由橡胶中本来所含的具有抗菌性等的植物防御性蛋白质引起的，据报道由香蕉、鳄梨、几维果、粟子等果品引起的过敏性都显示交叉反应。因此，在饮食生活方面平常也要注意食后口腔内的不舒适感等，预防胶乳过敏性的加重。

6.3.3橡胶制品的信息传递实况—化学物质等安全数据表（MSDS）和制品

标志

关于家用、医用和工业用橡胶手套，1995午后，将在日本东京内购买的和由橡胶手套生产厂家提供的作为试样，对制品标志的内容进行了对比研究。另外，关于橡胶制品和橡胶助剂（促进剂、防老剂等）的MSDS，询问橡胶助剂生产厂家和橡胶手套生产厂家，取得日本合成品工业协会的标准版、橡胶助剂生产厂家的通用版，对有害性信息和紧急对待法等的记载内容进行了对比研究。

关于橡胶助剂的MSDS，1995年实施产品责任法（PL法）以来，按照日本合成品工业协会的方针，无论单一成分还是混合成分的情况，不仅对毒性试验数据，而且对在人群中可能成为ACD原的数据都作为有害性信息进行记载。与其他日用化学制品的配合剂相比，橡胶助剂的MSDS的内容比较充实。

另外，对于橡胶制品，不同材质使用不同橡胶助剂的情况较多，因此在评价橡胶制品的安全性方面，橡胶制品使用怎样的橡胶助剂是重要的产品信息。但是，橡胶制品的MSDS基本没有形成的现状得到了确认。

作为防止ACD产生的对策，无论对家用还是对医用或工业用手套，作为“使用注意事项”不仅要记载“固体质不同有时引起发痒、发炎或出疹等。如果感觉异常，请停止使用”的常规语句。而且如不能在制品的标志中充分地有效利用探明ACD原因的成果、MSDS记载的内容就不行。即，不具体记载可能成为 ACD原因的橡胶助剂成分标志、症状、紧急处理方法等，就不能实施有效地防止对策。

关于防止胶乳过敏性的对策，对于医用手术手套和检查用橡胶手套，根据厚生省的指示，在明确指出成为原因的“含有NR”的同时，还对与胶乳过敏性有关的症状和紧急处理方法等作为“使用注意事项”进行了记载。与此相反，对于家用和工业用橡放手套却几乎没记载任何情况。

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