达比加群酯预防心房颤动患者发生脑梗死的临床疗效及安全性分析

简立国　丁同斌　刘士超

郑州大学第二附属医院心内科　郑州　450014



达比加群酯预防心房颤动患者发生脑梗死的临床疗效及安全性分析

简立国丁同斌刘士超△

郑州大学第二附属医院心内科郑州450014

目的探讨达比加群酯在预防非瓣膜性心房颤动(房颤)患者发生脑梗死的临床疗效及安全性。方法选取2014-01—2016-01在我院住院治疗的心房纤颤患者120例为研究对象，将所有患者随机分为对照组与试验组，每组60例，对照组口服华法林治疗，试验组口服达比加群酯治疗，对比2组3个月内的脑栓塞或血栓形成事件发生率、出血事件的发生率。结果3个月内2组均未出现大出血、出血性脑卒中及死亡事件。达比加群酯与华法林对预防非瓣膜房颤患者脑卒中、栓塞或血栓形成事件的发生率相似，而出血发生率小于华法林(P>0.05)。结论达比加群酯在预防脑卒中事件上与华法林相似，并不增加出血风险；且具有安全性好、使用简单、不需要频繁监测INR值等优点。

达比加群酯；心房颤动；脑卒中

房颤是目前临床上较为常见的快速性心律失常之一，是并发脑梗死的一个独立危险因素[1]。目前，国际上在房颤的治疗策略包括转复窦性心律同时维持窦律、控制心室率、抗凝防止血栓形成、预防脑梗死、预防房颤再次发作。我们最关注的抗凝治疗，目前常用的抗凝抗栓药物是华法林、阿司匹林、氯吡格雷，新型口服抗凝药，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯，也逐渐在临床中使用。华法林作为当前临床上预防房颤脑卒中发生的最为普遍的药物，但由于其治疗剂量窗窄、个体差异性较大、易受到其他药物和食物的干扰、需不断地监测国际标准化比值(INR)等缺点，从而造成了患者的依从性差、用药率不高等突出问题。 达比加群酯是一种新型的口服抗凝药，可直接阻断凝血酶Ⅱa因子[2]，以达到抑制血栓形成，预防脑卒中的目的；当前，在欧美等发达国家，达比加群酯已开始逐渐替代华法林而被作为非瓣膜房颤患者的抗凝治疗策略，以预防脑梗死及其他栓塞事件，临床效果满意。近期达比加群酯也开始在我国上市并用于临床，然而达比加群酯对我国非瓣膜房颤患者的临床疗效及安全性并未得到充分的评估与验证。 因此，本文评估达比加群酯在预防非瓣膜房颤患者发生脑卒中相比华法林的作用及安全性，为广大临床医生临床用药提供帮助。

1　资料和方法

1．1一般资料选取2014-01—2016-01在我院收治的120例非瓣膜性房颤为研究对象，依据随机编码表依次进行编码，奇数为对照组，偶数为试验组，每组60例。2组基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)常规十二导联心电图或者24 h动态心电图确诊为房颤；(2)CHA2DS2-VASc积分不低于2分；(3) 凝血指标在正常参考值范围内；(4)6个月内均未发生脑卒中、出血性疾病。排除标准：(1) 合并患有以下疾病：风湿性心瓣膜病、先天性心脏病、人工心脏瓣膜、心脏手术、急性心肌梗死、心包炎、心肌炎、甲状腺功能亢进等。 (2)存在应用抗凝药的禁忌证：外伤、重度肝肾功能损害、近期外科手术、中重度高血压且血压>160/100 mmHg 、凝血功能异常及其他出血性疾病等。

1．2方法试验组给予达比加群酯抗凝110 mg，2次/d；对照组给予华法林抗凝治疗，起始剂量为 3.0 mg，1次/d，根据INR值水平以0.5 mg为初始剂量来逐渐调整华法林的临床应用，同时在起始3 d重叠应用依诺肝素钠6 000 IU，2次/d，直至INR值达到目标值范围内(2.0～3.0)，开始服用华法林的第4天、第6天、第8天监测INR，INR稳定在目标值范围内，改为1周1次，在INR值(2.0～3.0)内且连续平稳至少3次，以后可间隔4周抽血查次。

1．3观察指标(1)3个月内的出血情况：出血评定标准：①轻微出血：患者出现牙龈出血、皮肤出血或者瘀斑或在随访时发现痰中带血、血尿等。 ②少量出血：患者现肉眼血尿、咯血或者呕血、血便、黑便等。 ③大量出血：一次出血量 >300 mL 或出血性脑卒中。 (2)血栓形成评定标准为出现血栓性疾病：①栓塞或血栓形成；②缺血性脑卒中。

2　结果

3个月内2组均未出现大出血、出血性脑卒中及死亡等病例。 2组患者脑卒中、栓塞或血栓形成事件的发生率相似，P>0.05。见表2。

表1　2组基线资料比较　[n(%)]

表2　2组脑卒中、栓塞或血栓形成事件、出血事件的发生率比较　[n(%)]

3　讨论

近年来，非瓣膜性房颤的抗凝治疗引起了医学界的高度重视[3]。华法林虽然已取得明确证据，但由于其药代动力学特点和临床应用药的复杂性，即使在美国和欧洲，其使用率也只有60%左右。在我国华法林的临床应用率较欧美更低，近期的一项注册研究显示，中国高危非瓣膜房颤的抗凝治疗率不高。在这种情况下努力提高使用华法林的抗凝意识并增强管理外，新型抗凝药物是一个很有希望的途径[4]。达比加群酯胶囊是一种新型口服抗凝药，抗凝效果不输于华法林，且出血风险低于华法林，使用简单，不需要频繁监测INR值，其安全性及有效性在本研究中得到了验证。

华法林的使用不足与其本身的特点有关。华法林半衰期较长，起效很慢，与蛋白的结合率较高，不同人种和个体间代谢有很大区别。受药物和食物影响大，有效和安全剂量窗较窄，需频繁监测INR和调整药物剂量，从而严重降低华法林临床使用率。而达比加群酯作为新型口服抗凝药物就避免了上述缺点。

达比加群酯是前体药物，在体内几乎需要全部代谢为具有活性的药物达比加群。其半衰期为12～14 h，80%经肾脏排泄。由于全部转化，所以生物利用度只有6.5%。该药起效迅速，服药的剂量和抗凝作用可预测，因此不需要监测。至今只发现很少药物相互作用。在高危房颤血栓栓塞预防中进行了RE-LY试验[5]。这是在房颤领域第一个取得成功询证医学证据的非华法林抗凝药。RE-LY试验共入组具有至少1项危害因素的非瓣膜性房颤患者18 113例，其中中国人入选541例。所有患者被随机分为3组，达比加群酯300 mg，每天分2次服用。卒中和体循环栓塞发生率较华法林下降35%，不仅达到非劣效，而且证实了优效。其发生大出血的比率与华法林相似。在分析联合终点的组分中，150 mg组明显减少脑梗死，这是所有新兴抗凝药中唯一证实可减少脑梗死治疗。

达比加群酯是一类非肽类凝血酶抑制剂，可通过特异性和选择性地抑制凝血酶的活性而发挥抗凝作用，防止血栓形成，从而达到预防脑卒中发生的目的。2010-10美国FDA批准达比加群用于非瓣膜房颤患者的脑卒中、血栓栓塞事件的预防；直到2013-02，中国国家食品药品管理局批准该药进入我国，并深受我国医生及患者的欢迎。目前已在全球100多个国家开始应用，结合本临床研究，充分说明了达比加群预防非瓣膜房颤患者发生脑卒中的有效性及安全性；它有效避免了华法林存在的缺点，提高了房颤患者对抗凝药物的依从性，从整体上降低脑卒中及其他栓塞的发生率，以期望降低中国非瓣膜房颤患者的致残率，改善房颤患者的预后及延长患者生存期限。

由本试验结果可知，达比加群酯在预防脑卒中、血栓栓塞事件上与华法林相似，而出血事件并未增加；且具有安全性好、使用简单、不需要频繁监测INR值等优点。

[1]杨声坤，简立国．老年非瓣膜病性心房纤颤并发缺血性脑卒中52例临床分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(3)：94-95．

[2]Ogawa S，Korctsune Y，Yasaka M，et al．Antithmmbotic therapy inatrial fibrillation：Evaluation and positioning of new oral anticongulant agents[J]．Circ J，2011，75(7)：1 539-1 547．

[3]黄从新，张澍，马长生，等．心房颤动：目前的认识和治疗建议2012[J]．中华心律失常学杂志，2012，16(4)：246-289．

[4]王璇，王祖禄，杨桂棠，等．达比加群酯用于心房颤动射频导管消融术后 抗凝治疗有效性及安全性研究[J]．中华心律失常学杂志，2015，19(2)：99-103．

[5]Agnelli G，Buller HR，Cohen A，et al．Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism[J]．N Engl J Med，2013，368(8)：699-708．

(收稿2016-02-12)

刘士超，郑州大学第二附属医院心内科，E-mail：lscgood1026@163.com

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1673-5110(2016)18-0123-02