侵袭性声带曲霉病1例并文献复习

王玉霞， 李 毅， 郭岩斐， 孙铁英， 方保民

侵袭性声带曲霉病1例并文献复习

王玉霞， 李 毅， 郭岩斐， 孙铁英， 方保民

目的 了解侵袭性声带曲霉病的临床特征。方法 复习国内发表的有病理证据的侵袭性声带曲霉病的文献，结合近期收治的1例侵袭性声带曲霉病患者进行分析。结果 报道1例侵袭性声带曲霉病，综合文献中该疾病报道作一分析。报道 45例患者中6.7%患有糖尿病，4.4%患有慢性阻塞性肺疾病，均无免疫受损基础疾病。主要危险因素是广谱抗生素（88.4%）和糖皮质激素（55.6%）的使用。主要症状包括声嘶、干咳、咽痛、失声等。45例均经喉镜局部组织活检病理诊断。34例（75.6%）经抗真菌药物治疗有效，包括伊曲康唑、两性霉素B及伏立康唑。11例（24.4%）患者未治疗或仅行创伤较小的膜样物剥脱术，也获得了痊愈。长期随访复发率低（2.2%），并发症少（4.4%）。结论 侵袭性声带曲霉病可发生于无免疫受损疾病的宿主，广谱抗生素和糖皮质激素的使用是常见危险因素，确诊依赖于喉镜下组织活检及培养，抗真菌药物治疗效果好，部分患者可自愈，复发率低，并发症少。

曲霉病； 声带； 慢性阻塞性肺疾病； 喉镜

曲霉是条件致病性真菌，广泛存在于自然界。常见感染部位为肺部、支气管及鼻窦，较少见于声带。若曲霉感染宿主声带，并导致声带组织损害和功能障碍，而无声带外感染灶，即为侵袭性声带曲霉病。该疾病国内文献均为个案报道，缺乏较全面的总结和文献复习。现结合北京医院收治的侵袭性声带曲霉病1例，并复习国内相关文献，总结临床特征，为该疾病的早期诊断及治疗提供参考。

1　临床资料

图1　电子喉镜Figure 1 Electronic laryngoscopy

图2　声带组织（HE染色，×400）Figure 2 Tissue of vocal cord（ HE staining，×400）

患者男，76岁。因“发热4 d”于2012年5 月27日入院。患者入院前感劳累，自感畏寒，测体温38.3 ℃，伴轻微咳嗽，咯少量白痰，无其他不适。血白细胞计数 15.33×109/L，中性粒细胞比为0.889。X线胸片提示双下肺斑片影，考虑双下肺炎。既往：双肺胸膜下轻度间质改变8年，肺气肿10余年，陈旧性肺结核；冠心病（2005年冠脉造影诊断），老年退行性心瓣膜病；2型糖尿病，血脂代谢异常，左锁骨下动脉狭窄，左锁骨下动脉窃血；慢性萎缩性胃炎伴糜烂性胃炎，脂肪肝，胆囊切除术后；前列腺增生，否认肝炎、结核等传染病史；对磺胺药过敏。久居北京，40余年前曾接触水泥2年。吸烟53年，10～20支/d，未戒。间或少量饮酒史。无宠物饲养及接触史。爱好体育锻炼及唱歌。否认家族遗传病史。体格检查：体温39.0 ℃，脉搏90次/min，呼吸频率20次/ min，血压115/59 mmHg，精神可，鼻窦区无压痛，咽部无明显充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音。心界不大，心率90 次/min，律齐，P2=A2，未闻及杂音。腹部及四肢无特殊。实验室检查：动脉血气分析（安静，未吸氧）：pH 7.426，PaCO242.4 mmHg，PaO265.2 mmHg，SO294.5%，BE 3.4 mmol/L。降钙素原0.15 ng/mL（参考值＜0.05 ng/mL），C反应蛋白89.4 mg/L（参考值＜8 mg/L）。非典型病原、病毒、感染三项均无特殊。痰及咽拭子培养未见明显异常。糖化血红蛋白6.9%，血糖控制可。入院诊断：社区获得性肺炎（双下肺），低氧血症。入院后给予头孢米诺2 g静脉滴注2次/ d抗感染治疗10 d，序贯头孢地尼0.1 g口服3次/ d治疗5 d。同时氨溴索及中药清开灵对症治疗。患者体温逐渐降至正常，血常规及血气分析恢复正常，X线胸片提示肺炎大部分吸收。头孢米诺治疗第8天出现声嘶，电子喉镜提示双侧声带白膜样物，左侧明显。血1-3-β-D葡聚糖试验（G试验）正常，半乳甘露聚糖试验（GM试验）0.543（正常＜0.5）。6月5日于局麻下行左侧声带新生物活检术（图1）。病理：鳞状上皮明显增生，少量炎性渗出及坏死，角化物中可见霉菌团，符合曲霉（图2）。结合临床表现、检验、纤维喉镜检查及声带活检病理，排除喉癌、声带白斑、声带息肉、声带白喉感染及声带外感染灶，诊断为侵袭性声带曲霉病。参考2008年美国感染病学会［1］及2011年美国胸科学会［2］有关曲霉感染的治疗建议，6月7日开始给予伏立康唑0.2 g每日2次静脉滴注治疗3周，6月20日复查电子喉镜，声带白膜明显减小。6月28日至8月2日，序贯伏立康唑口服治疗5周。7月4日复查电子喉镜，白膜完全消失。9月6日复查电子喉镜，声带未见白膜。该患者声带曲霉病治愈，3个月复查无复发。

2　文献复习

我们以“曲霉病”+“声带”为关键词通过万方数据库（1982—2012年）和中国期刊全文数据库（1994—2012年）进行检索，排除无明确病理诊断的报道后，共获得相关的文献报道17篇［3-19］，共报道有明确病理诊断的侵袭性声带曲霉病44例。结合本组1例侵袭性声带曲霉病患者病历资料，针对45例患者的临床资料进行分析，临床表现主要为描述性分析，统计学资料采用SPSS13.0软件处理。

2.1一般资料

45例患者中男21例（46.7%），女24例（53.3%），年龄13～80岁，平均（39±15）岁。其中3例有声带息肉病史，1例有声带白斑病史，均进行了局部手术。3例患有糖尿病，2例存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史，其中1例有长期吸入糖皮质激素情况。1例为反流性食管炎、慢性胃炎患者。

2.2临床表现

2.3喉镜下表现

26例（57.8%）为双侧声带受累，6例（13.3%）右侧单侧受累，4例（8.9%）左侧单侧受累，9例（20.0%）未明确提供单侧或双侧。39例（86.7%）病变形态表现为白色或灰白色膜样物，呈豆渣状或斑块状，大多数表面不光滑。6例（13.3%）表现为淡红色光滑肿物，表面少许白色或灰白色膜样物。所有患者声带病变周围黏膜充血、水肿，声带活动正常，部分患者声带闭合不完全。

45例患者均有声嘶症状。其他症状主要表现为：干咳19例，咽痛10例，失声9例，咽痒8例，异物感8例，发热5例，胸闷2例。体格检查均正常。自发病至确诊时间1 d～1年。20例曾误诊为急性喉炎，2例误诊为急性上呼吸道感染，1例误诊为急性支气管炎，1例误诊为声带肿物，1例误诊为声带息肉。38例（84.4%）曾使用抗生素，使用时间1 d～1年，其中11例静脉滴注第三代头孢菌素10～20 d，5例使用其他抗菌药物，另外22例使用广谱抗生素，具体类别不详。25例（55.6%）曾使用糖皮质激素，其中10例为静脉用药1～3周，5例为口服1～2周，10例为雾化吸入1～3周，1例为吸入沙美特罗/氟替卡松（50 μg/250 μg）4年。3例患者有过度用嗓的情况，2例有霉变食物或环境接触史。

2.4确诊方式

均经声带病变局部活检病理诊断为声带曲霉病，其中经纤维喉镜取活检者22例（48.9%），电子喉镜16例（35.6%），经间接喉镜获取病理组织者7例（15.6%）。45例患者中进行组织培养者16例，13例阳性，其中烟曲霉10例，黄曲霉2例，C曲霉1例［8］。痰培养烟曲霉1例。组织镜检见真菌孢子及菌丝1例。

2.5治疗

5例为未治疗病例（11.1%）。6例仅采取了手术治疗（13.3%），均为创伤较小的膜样物剥离术。另外34例进行了药物治疗（75.6%），其中17例联合手术治疗（37.8%）。手术通过喉镜实施，其中支撑喉镜15例（65.2%），间接喉镜4例（17.4%），纤维喉镜2例（8.7%），电子喉镜2例（8.7%）。手术患者中，进行膜样物剥离术16例，肿物切除术6例，CO2激光切除术1例。肿物切除术患者中4例联合射频消融治疗。另外3例患者进行了掺钕的钇铝石榴石晶体（Neodymium-doped Yttrium Aluminium Garnet，Nd：YAG）激光凝固术。34例药物治疗患者中，使用伊曲康唑32例（94.1%），两性霉素B 1例（2.9%），伏立康唑1例（2.9%）（本例患者）。伊曲康唑剂量0.2 g每日1～2次，均为口服，疗程5～90 d。1例静脉滴注两性霉素B 10～40 mg /d，12 d［9］。部分病例合并使用雾化治疗，9例为5%碳酸氢钠2次/d 2～4周， 3例为两性霉素B，2例为中药洗剂洁尔阴，1例为呋喃西林。尚有3例患者明确诊断后使用了糖皮质激素，分别为泼尼松10 mg 2次/d 6 d、14 d及地塞米松5 mg/d 12 d。

2.6转归

45例均获得痊愈。44例成功进行随访，1例失访，随访时间1～18个月。其中1例治疗2个月后复发，病变局部给予Nd：YAG激光凝固治疗后痊愈，继续随访半年无复发。2例随访中出现声带息肉，给予手术切除1～2次，后随访3～6月未再复发。其余41例随访无复发及并发症。

3　讨论

曲霉为机会致病的腐生菌，广泛存在于自然界，所产生的分生孢子随气流播散，进入人体呼吸道后可以暂时黏附和寄居，有些情况下则萌发菌丝，引起发病［20］。若声带受侵，引起声带组织损害和功能障碍，即为声带曲霉病。常见于免疫受损人群，多为系统性真菌感染的局部表现［21］。免疫正常人群本病相对少见，而原发于声带的则尤为少见，所以原发性的流行病学资料非常缺乏。各年龄段均可发病，平均年龄（39±15）岁。有文献表明，COPD和糖尿病是侵袭性肺曲霉病患者的易患疾病［22-23］，但却缺乏声带曲霉病相关的研究。本组45例声带曲霉病患者中6.7%存在糖尿病，4.4%存在COPD，与以上研究结果契合。45例患者中4例（8.9%）存在声带基础病，比如声带息肉和白斑。声带局部的结构性异常，引起黏膜屏障的破坏，增加感染的机会［24］。

有研究表明，孤立的声带曲霉病可能与系统性免疫受损疾病无关［24］。本组所研究的曲霉病患者感染部位仅局限于声带，而且均无基础的系统性免疫受损疾病。本研究显示，发病前84.4%患者曾使用抗生素，且绝大多数为静脉滴注广谱抗生素，使用时间多为10～20 d。提示广谱抗生素的使用可能是声带曲霉病的危险因素［25］。本组55.6%患者有糖皮质激素使用史，静脉、口服或雾化吸入1～3周，有1例为吸入沙美特罗/氟替卡松干粉。糖皮质激素影响机体免疫功能，增加真菌感染机会。吸入糖皮质激素会产生声带局部的激素沉积，进而引起局部真菌定植，导致声带曲霉病的发生［26］。另外，3例存在过度用嗓的情况，其余患者未提供相应用嗓资料。反复过度用嗓，可能引起声带局部黏膜物理屏障的破坏，增加局部真菌定植和感染的机会［27］。2例患者有霉变食物或环境接触史，既往亦有研究表明农民、木匠等接触霉菌机会较多的职业可能是声带曲霉病的危险因素之一［28］。

确诊方式为各种喉镜下声带局部获取活检组织，经病理或组织培养证实诊断。纤维喉镜为最常使用的检查方法。部分病例进行了组织病原培养，真菌阳性率81.2%（13/16），其中烟曲霉占76.9%（10/13）。

治疗以药物为主，大部分使用伊曲康唑，治疗均有效。个别使用两性霉素B或伏立康唑，治疗同样有效。部分患者未治疗或仅行创伤较小的膜样物剥脱术，也获得了痊愈。可能为去除诱因之后的自愈，提示去除诱因是痊愈的必要条件，而且在去除诱因后，声带曲霉病有自愈的可能。部分患者在药物治疗的同时，还联合了手术治疗。鉴于单纯药物治疗即可取得痊愈，而且曲霉感染期间采取手术，黏膜物理屏障进一步破坏，可能导致真菌播散，甚至真菌血症，所以手术可能并非必需。目前尚无针对声带曲霉病的治疗指南，借鉴侵袭性肺曲霉病的指南［1］，建议首选伏立康唑治疗，二线治疗可选伊曲康唑，治疗时间6～12周。根据此项研究发现，目前声带曲霉病的治疗现状非常不规范，药物选择、给药途径及治疗疗程差别较大，亟需大样本临床观察和相关指南出台。

该病复发率低，随访3～6个月，复发率2.2% （1/45）。4.4%患者出现声带息肉并发症，手术切除后未再复发。故该病预后好，复发率低，并发症少。

综上所述，侵袭性声带曲霉病可发生于无免疫受损疾病的宿主，广谱抗生素和糖皮质激素的使用是常见危险因素，确诊依赖于喉镜下组织活检及培养，抗真菌药物治疗效果好，复发率低，并发症少。但目前治疗欠规范，需要更多临床观察，以制定切实可行的相关指南。

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Invasive laryngeal aspergillosis: report of one case and review of relevant Chinese literature

WANG Yuxia， LI Yi， GUO Yanfei， SUN Tieying， FANG Baomin. （Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Beijing Hospital， Beijing 100730， China）

Objective To describe the epidemiology and etiological factors of invasive laryngeal aspergillosis and propose appropriate diagnostic and therapeutic policies for this disease. Methods One case of invasive laryngeal aspergillosis was presented and another 44 cases reported in Chinese literatures were reviewed. Results Twenty-one male and twenty-four female patients were included （mean age of 39±15 years）. Underlying disease was found in some patients， including diabetes in 6.7% of the patients， and chronic obstructive pulmonary disease in 4.4% of the patients. The major risk factors were antibiotic abuse （88.4%）and corticosteroid use （55.6%）. The main symptoms included hoarseness， dry cough， sore throat and loss of voice. All cases were diagnosed by histological study of laryngoscopic biopsy specimen. Thirty-four patients （75.6%） received antimycotic treatment resulting in good results. The treatments included itraconazole， amphotericin B and voriconazole. Eleven patients （24.4%） did not receive drug treatment or only underwent minimally invasive surgery. However， all these eleven patients were cured. During 6-month follow-up， only one case （2.2%） relapsed and two cases （4.4%） had complications. Conclusions Invasive laryngeal aspergillosis can occur in immunocompetent patients. The risk factors include antibiotic and steroid abuse. The diagnosis of this disease is dependent on histological study of the laryngoscopic biopsy specimen. Antifungal agents can cure this disease with low relapse rate and fewer complication. Some patients can fully recover spontaneously.

aspergillosis； vocal cord； chronic obstructive pulmonary disease； laryngoscopy

·信息交流·

R379.6

A

1009-7708（2016）01-0045-05

10.16718/j.1009-7708.2016.01.010

卫生部卫生公益性行业科研专项（201002008）。

北京医院呼吸与危重症医学科，北京 100730。

王玉霞（1980—），女，硕士，主治医师，主要从事慢性阻塞性肺疾病及呼吸生理研究。

方保民，E-mail： fbmlyh@yahoo.com.cn。

2015-03-02

2015-06-28