瑞舒伐他汀治疗男性初诊2型糖尿病伴高脂血症的疗效及对血清vaspin水平的影响

耿娜　祁辉　刘静芹



·论著·

瑞舒伐他汀治疗男性初诊2型糖尿病伴高脂血症的疗效及对血清vaspin水平的影响

耿娜祁辉刘静芹

目的探究瑞舒伐他汀治疗初诊2型糖尿病伴高脂血症患者对血清腹腔脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂(vaspin)水平的影响。方法男性初诊2型糖尿病伴高脂血症患者共90例采用随机的方法将其分为治疗1组、2组、3组，每组30例。选取同期30例体检健康男性作为对照组(4组)。其中1组采用瑞舒伐他汀治疗，2组采用二甲双胍治疗，3组采用饮食运动疗法，对照组为健康体检者。对4组采用酶联免疫法(ELISA)测定治疗前后vaspin 水平，同时分析其与体重指数(BMI)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Fins)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、三酰甘油等指标的关系，观察治疗前后3组的vaspin 水平变化情况。结果4组vaspin水平明显低于治疗组，治疗后，1组和2组vaspin 水平明显下降，3组有所下降，差异均具有统计学意义(P<0.05)。1、2、3组vaspin水平与BMI、WHR、HOMA-IR、Eins呈正相关(r值分别为0.25、0.31、0.28、0.23,P>0.05),与HDL-C呈负相关(r=-0.34,P<0.05)。结论采用瑞舒伐他汀治疗男性初诊2型糖尿病伴高脂血症患者，在有效改善血脂的同时改善胰岛素抵抗和降低血清vaspin水平。

瑞舒伐他汀；2 型糖尿病；高脂血症；丝氨酸蛋白酶抑制剂

腹腔脂肪型丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serine proteaseinhibitor，vaspin)是一种新的脂肪细胞因子，由Hida等[1]学者在研究肥胖 OLETF 大鼠与LETO 大鼠之间基因表达的差异后发现的。近年来因其与肥胖、胰岛素抵抗相关[2-4]，并与脂代谢、动脉粥样硬化关系密切[5]，逐渐成为研究的热点。瑞舒伐他汀具有强效降脂作用，被誉为“超级他汀”，目前国内对于该药在治疗2型糖尿病伴高脂血症患者对血清vaspin 水平影响的报道较少。本文采用观察血清vaspin 水平在瑞舒伐他汀对于2型糖尿病(T2DM)伴高脂血症患者治疗前后的变化，探讨其与肥胖、糖代谢以及胰岛素抵抗的关系。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年6月至2015年9月在保定市第一医院门诊及住院的90例初诊T2DM伴高脂血症男性患者为研究对象，采用随机的方法将其分为治疗1组、2组、3组，每组30例，年龄(43±6)岁，所有患者均符合WHO 1999 年糖尿病的诊断标准。选30例体检健康男性作为对照组。4组患者年龄、体重指数等一般资料均具有可比性。实验前已取得所有观察对象知情同意，并获本院伦理委员会的批准。

1.2纳入与排除标准(1)纳入标准：①年龄在18周岁以上；②发病至就诊3月内未应用任何降糖药物；③空腹血糖(FPG):7.0～11.1 mmol/L；④糖化血红蛋白(HbA1c)：7.0～9.0%；⑤体重指数(BMI):24.0～30.0 kg/m2。(2)排除标准：①存在他汀类降脂药物和(或)双胍类降糖药物使用禁忌；②合并糖尿病各种急性并发症；③合并严重心衰、肾衰、肝功能受损等。

1.3研究方法

1.3.1人体基本参数测定：实验者静坐休息10 min，只穿内衣、脱鞋，应用测距仪测量身高，精确到 0.1 cm；体重精确到0.01 kg，BMI通过体重除以身高(m)的平方而得。腰围、臀围测量精确到0.1 cm。计算腰臀比(WHR)。

1.3.2生化指标测定：所有入选者禁食8～12 h后，次日晨起抽取肘静脉血5 ml，经离心分离血清，检测FPG、血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)]功能(日立自动化分析仪7600 Automatic Analyzer，北方生物研究所试剂盒)，空腹血清胰岛素(FINS) (罗氏 MODULAR E170 全自动电化学发光仪)，用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mU/ml)/22.5。HbA1c采用高压液相法测定(美国Bio-Rad公司药盒)；vaspin水平采用ELISA法检测(北京爱迪博生物科技有限公司药盒)，线性范围0.08～50 ng/ml，批内CA<4%，批间CA<8%。

1.3.3药物治疗:1 组给予瑞舒伐他汀钙片(浙江京新药业股份有限公司)10 mg/d，疗程为12周。2 组给予二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司)，起始剂量为500 mg/d，餐前30 min口服，根据血糖调整剂量，直到1 500 mg/d，尽量使FPG≤7.0 mmol/L。1、2两组均未使用其他降脂、降糖药物。3组采用饮食运动疗法。4组为健康对照组。所有受试者给予糖尿病宣教，配合饮食及运动治疗。

2　结果

2.14组生化指标比较治疗前4组年龄、BMI、

WHR、SBP、DBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；1、2、3组与4组比较：HbA1c、FPG、HOMA-IR均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；Fins、HDL-C均低于4组，差异有统计学意义(P<0.05)。糖尿病1、2组血清TC高于4组，差异有统计学意义(P<0.05);糖尿病1、3组LDL-C高于4组，差异有统计学意义(P<0.05)； 1、2、3组血清 vaspin水平显著高于4组，差异有统计学意义(P<0. 01)。见表1。

组别年龄(岁)BMI(kg/m2)WHRSBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)1组41.7±5.227.6±3.50.9±0.1133.6±11.582.4±9.12.1±0.86.3±1.6*2组40.9±5.426.8±4.10.9±0.2131.3±10.280.3±8.72.2±0.95.9±1.3*3组42.6±6.227.1±3.40.9±0.1132.6±9.583.7±9.62.3±1.15.5±1.44组42.7±5.826.9±3.80.9±0.1130.6±9.781.5±9.82.1±1.04.8±1.5组别LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)HbA1c(%)FPG(mmol/L)FIns(pmol/L)HOMA-IRVaspin(ng/ml)1组3.4±0.9*1.0±0.3#7.9±1.1#9.8±2.7#16.2±3.5*7.2±2.7#0.7±0.3#2组3.0±0.80.9±0.2#8.1±1.2#9.6±3.5#15.7±4.3*7.3±2.2#0.6±0.2#3组3.2±0.9*1.1±0.3#7.9±1.2#9.3±2.2#16.3±4.1*7.1±2.1#0.7±0.3#4组2.8±0.71.4±0.54.7±0.85.1±1.318.9±4.63.9±1.30.4±0.1

注：与4组比较,*P<0.05,#P<0.01

2.24组治疗前后相关指标比较1组、2组和3组SBP、DBP、TG治疗前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)。1组：治疗前后BMI、WHR、FPG比较，差异无统计学意义(P>0.05)；TC、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR、Fins较治疗前下降，HDL-C较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；vaspin水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。2组：治疗前后HDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后BMI、WHR、 TC、LDL-C、HbA1c、FPG、FIns、HOMA-IR较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；vaspin水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。3组：治疗前后BMI、TC、WHR、LDL-C、HbA1c、FPG、HDL-C、vaspin比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后Fins、HOMA-IR水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。1组、2组治疗后vaspin水平较3组治疗后明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2　治疗前后各组临床资料比较　±s

组别LDL-C(mmol/L)HbA1c(%)FPG(mmol/L)FIns(pmol/L)HOMA-IRVaspin(ng/ml)1组 治疗前3.4±0.97.9±1.19.8±2.716.2±3.57.2±2.70.7±0.3# 治疗后2.8±0.7#7.3±1.0*8.6±2.214.3±3.2**5.6±2.2*0.5±0.2△2组 治疗后3.0±0.88.1±1.29.6±3.515.7±4.37.3±2.20.6±0.2# 治疗后2.7±0.7*6.9±1.1#7.1±2.1#12.8±3.1#4.6±2.5#0.4±0.23组 治疗前3.2±0.97.9±1.29.3±2.216.3±4.17.1±2.10.7±0.3 治疗后3.1±0.87.4±1.08.8±2.414.4±3.1*5.6±2.4*0.6±0.1△

注：与治疗前比较,*P<0.05,#P<0.01；与对照组比较,△P<0.01

2.3vaspin水平与临床资料的相关性分析单因素相关分析显示，1、2、3组血清vaspin水平与BMI、WHR、HOMA-IR、Fins呈明显正相关(r=0.25 P=0.0175；r=0.31，P=0.0029；r=0.28，P=0.0075；r=0.23,P=0.0292)。与HDL-C 呈显著负相关(r=-0.34, P=0.0010)。与以下因素(年龄、SBP、DBP、TG、HDL-C、TC、LDL-C、HbA1c、FPG)无关(P>0.05)。

3　讨论

2型糖尿病常与肥胖、高血脂、高血压并存[3]，其主要危害为动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病，动脉粥样硬化的产生与高血脂有关[4]，因此，适度调脂对于预防和治疗动脉粥样硬化，延缓糖尿病血管病变进展尤为重要[5]。他汀类药物除降脂作用外，还有抑制血管平滑肌增殖、改善血管内皮功能、稳定斑块、抑制血小板聚集以及防止血栓形成、抗炎等多种作用，从而降低心血管危险事件的发生率。研究发现阿托伐他汀和瑞舒伐他汀两者都能有效地降低冠心病患者的血脂水平[6,7]，但瑞舒伐他汀为第3代他汀类药物，对 HMC-CoA 还原酶的竞争性抑制作用更强[8,9],它的降脂疗效在某些指标相当或优于其他他汀类药物[10-14]，同时也是一种高度选择性的他汀类药物, 具有强效的调脂作用[15]，且安全性更高[16]。本文研究显示，经瑞舒伐他汀治疗12周后，TC、LDL-C降低、HDL-C升高，差异有统计学意义(P<0.05)，说明瑞舒伐他汀治疗2 型糖尿病伴高脂血症患者疗效显著；HbA1b降低，但与单纯饮食控制组控制组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明小剂量瑞舒伐他汀对糖尿病患者血糖无明显影响，并未出现其他研究[17,18]中报道的服用他汀类降脂药物可增加血糖升高风险，可能与本试验应用瑞舒伐他汀剂量较小，疗程尚短，且试验对象为初诊2型糖尿病，所有患者经饮食、运动配合药物管理对血糖产生积极作用有关。

Vaspin是一种具有胰岛素增敏效应的新型脂肪细胞因子,又被称为serpin A12，属分泌性蛋白的一种[19]。无论是在Hida等[1]通过检测不同周龄肥胖 OLETF大鼠的内脏脂肪组织中vaspin mRNA表达、血糖、脂质含量以及胰岛素水平变化的动物实验，还是Feng等[20,21]在糖耐量正常人群中，发现vaspin表达随着BMI升高而增高的临床实验均证实，vaspin水平与肥胖密切相关，本研究也得到了相同的结论。我们发现治疗前T2DM组患者的血清vaspin水平较对照组明显升高，与Klōting等[22]及El-Mesallamy等[23]研究结论一致，能否将vaspin水平作为糖尿病发病的预测因子尚有待于进一步研究。本研究还显示，2型糖尿病组血清vaspin水平与HOMA-IR、Fins呈明显正相关，同时我们发现随着血糖、血脂的下降以及IR的改善，患者血清vaspin水平也随之降低，与刘云涛等[24]的研究结果一致，可进一步证实血浆vaspin水平与IR的发生和转归有关。胰岛素缺乏和胰岛素抵抗作为糖尿病发病的重要机制，vaspin有可能主要通过增强胰岛素敏感性，促进胰岛B细胞分泌胰岛素来调节糖代谢[19]，因此本研2组实验者给予二甲双胍治疗后，BMI、IR得到改善，患者血清vaspin下降至正常人水平，考虑可能糖尿病组升高是由于胰岛素抵抗导致vaspin水平代偿性增高机制所致，其具体机制需进一步深入探讨。vaspin不仅具有影响糖脂代谢及胰岛素增敏效应，还可抑制炎性因子的产生，对抗动脉粥样硬化的进展，其作用机制可能是vaspin通过抑制游离脂肪酸诱导的内皮细胞凋亡[25],减少活化氧(ROS)的产生,及核因子κB、蛋白激酶Cθ的活化，从而抑制TNF-α诱导的细胞间黏附因子1的表达[26]。也可以通过抑制p38/Hsp27信号通路，进而抑制血小板原生长因子诱导的血管平滑肌细胞的迁移等多途径[27]，延缓动脉粥样硬化的发展。还有研究表明，糖尿病肾病、糖尿病大血管及微血管病变的患者vaspin水平下降，考虑与失代偿有关[28-30]。因此低血清vaspin 水平被视为心、脑血管事件发生的危险因素[31]。因此，vaspin可能成为今后治疗肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化的有效手段。

综上所述，本研究证实2 型糖尿病伴高脂血症的患者经12周小剂量瑞舒伐他汀治疗后，在改善脂代谢的同时降低血清vaspin水平，显著改善IR及BMI，对糖代谢无影响，是糖尿病伴高脂血症患者的优选药物，值得临床推广。

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071000河北省保定市第一医院内分泌科(耿娜、刘静芹)；河北省保定市第一中心医院骨科(祁辉)

R 587

A

1002-7386(2016)18-2775-04

2016-02-17)