葛根素联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病患者氧化应激、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的影响

胡丽梅　姜保慧　张英



·论著·

葛根素联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病患者氧化应激、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的影响

胡丽梅姜保慧张英

目的观察葛根素联合门冬胰岛素对妊娠期糖尿病(GDM)患者血清氧化相关物质、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的影响。方法GDM患者100例随机分为对照组和观察组，每组50例。对照组给予门冬胰岛素治疗，观察组在对照组基础上加用葛根素注射液治疗。比较2组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、夜间血糖、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)活性、空腹胰岛素(FINS)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素分泌指数(ΔI30/ΔG30)、混合胰岛素敏感度(ISIcomp)变化。结果2组治疗后FBG、2 hPBG、HbA1c、ROS、MDA、FINS、HOMA-IR较治疗前显著降低，GSH-PX、SOD、HOMA-β、ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp较治疗前显著升高(P<0.05)，但观察组以上指标改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论葛根素联合门冬胰岛素能够有效降低妊娠期糖尿病患者血糖水平，纠正患者血清氧化和抗氧化物质失衡、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能。

葛根素；门冬胰岛素；糖尿病，妊娠；氧化应激；胰岛素抵抗；胰岛β细胞功能

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是产科常见病，是指妊娠期间首次确诊的糖耐量异常疾病，该病易导致羊水过多、酮症酸中毒、巨大儿、新生儿呼吸窘迫综合征，且母体远期糖尿病发病率明显增加[1,2]。目前，我国GDM发病率4.3%～5.1%，且呈逐年上升趋势，严重威胁母婴健康[3]。然而，GDM发病机制尚不清楚。大多数学者认为，GDM发病机制与Ⅱ型糖尿病相似，胰岛素抵抗导致高胰岛素血症和(或)胰岛β细胞功能障碍是GDM发病的主要病理机制，而氧化应激在这一过程中发挥重要作用，通过影响多条信号转到通路，最终导致糖代谢异常和血糖升高[4,5]。本研究观察了葛根素联合门冬胰岛素对GDM患者血清氧化相关物质、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的影响，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年6月至2015年12月我院收治的GDM患者100例为研究对象。患者随机分为对照组和观察组，每组50例。对照组年龄22～38岁，平均(30±4)岁；孕次(2.0±0.3)次，孕前BMI(25±3)kg/m2；孕周28～38周，平均(36.3±2.2)周；初产妇31例，经产妇19例。观察组年龄 23～39岁，平均(30±4)岁，孕次(2.1±0.4)次；孕前BMI(24.9±3.0)kg/m2，孕周26～38周，平均(36.1±2.1)周；初产妇30例，经产妇20例。2组年龄、孕次、孕前BMI等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)孕次(次)孕前BMI(kg/m2)孕周(周)孕产状况[例(%)]初产妇经产妇对照组30±42.0±0.325.0±3.036.3±2.231(62.00)19(38.00)观察组30±42.1±0.424.9±3.036.1±2.130(60.00)20(40.00)

1.2纳入与排除标准(1)纳入标准：①符合GDM诊断标准[6]：孕妇空腹血糖(FBG)、口服后1 h、2 h血糖值分别为5.1、10.0和8.5 mmol/L；②均为单胎妊娠；③孕前体重指数(BMI)22～26 kg/m2；④依从性好，且签署知情同意书。(2)排除标准：①合并其他产科疾病；②严重心、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍者；③孕前糖耐量异常者；④对降糖药物过敏者。

1.3治疗方法2组治疗期间均给予健康宣教、控制饮食、适当锻炼等常规治疗。对照组在常规治疗基础上每日晚餐前皮下注射门冬胰岛素，初始剂量0.2～0.3 U·kg-1·d-1，根据血糖变化增减2 U。观察组在对照组基础上加用葛根素注射液，200～400 mg加入500 ml 0.9%氯化钠溶液中，1次/d。2组均用药至分娩。

1.4观察指标观察2组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、夜间血糖、空腹胰岛素(FINS)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素分泌指数(ΔI30/ΔG30)、混合胰岛素敏感度(ISIcomp)变化。

1.5实验方法

1.5.1标本采集：采集患者空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80℃保存。

1.5.2生化指标：采用全自动生化分析仪检测FBG、2 h PBG。采用全自动糖化分析仪检测HbA1c。采用发光免疫法测定FINS。

1.5.3氧化应激指标:采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性。采用硫代巴比妥酸法测定MDA含量。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定GSH-PX、ROS活性。试剂盒购自南京建成生物工程公司，严格按照试剂盒说明书操作。

2　结果

2.12组血糖水平比较2组治疗前FBG、2 hPBG、HbA1c、夜间血糖比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后FBG、2 hPBG、HbA1c、夜间血糖较治疗前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组下降程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别FBG(mmol/L)2hPBG(mmol/L)HbA1c(%)夜间血糖(mmol/L)对照组 治疗前7.9±0.89.9±1.29.6±1.09.2±1.0 治疗后6.6±0.6*7.8±1.0*7.9±1.1*7.1±1.0*观察组 治疗前7.9±0.810.0±1.29.6±1.19.2±1.0 治疗后5.0±0.5*#6.8±0.9*#6.6±0.8*#6.0±0.6*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

2.22组氧化应激指标比较2组治疗前GSH-PX、SOD、ROS、MDA比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后GSH-PX、SOD较治疗前有所升高，ROS、MDA较治疗前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别GSH-PX(μmol/L)SOD(U/ml)ROS(U/ml)MDA(nmol/ml)对照组 治疗前17.1±2.4112±18354±2664±6 治疗后23.8±3.2*169±20*276±21*51±4*观察组 治疗前16.8±2.2109±16350±2467±6 治疗后29.2±4.1*#224±24*#203±19*#40±3*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

2.32组FINS、HOMA-β比较2组治疗前FINS、HOMA-β比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后FINS较治疗前有所下降，HOMA-β较治疗前有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别FINS(mU/L)HOMA-β对照组 治疗前14.6±2.26.1±0.8 治疗后13.0±1.8*8.8±1.2*观察组 治疗前14.9±2.26.1±0.8 治疗后10.2±1.6*#10.2±1.4*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

2.42组HOMA-IR、ISI比较2组治疗前HOMA-IR、ISI比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后HOMA-IR较治疗前有所下降，ISI较治疗前有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

组别HOMA-IRISI对照组 治疗前3.7±0.6-5.3±0.8 治疗后3.1±0.4*-4.3±0.7*观察组 治疗前3.7±0.6-5.3±0.7 治疗后2.3±0.4*#-3.4±0.5*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

2.52组ΔI30/ΔG30、ISIcomp比较2组治疗前ΔI30/ΔG30、ISIcomp比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后ΔI30/ΔG30、ISIcomp较治疗前有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)，但观察组升高程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

3　讨论

HOMA-IR、ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp是评价胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的常用指标，其中HOMA-IR反映空腹状态下的胰岛素抵抗程度，ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp主要反映胰岛素敏感性。多项研究表明，与正常孕妇比较，早孕期和中孕期GDM患者HOMA-IR显

组别ΔI30/ΔG30ISIcomp对照组 治疗前14.6±2.276±8 治疗后19.8±2.8*94±11*观察组 治疗前15.0±2.475±8 治疗后25.2±3.9*#137±16*#

注：与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

著增加，而胰岛素敏感性指标ISI、ISIcomp及反映早期胰岛素分泌功能的ΔI30/ΔG30显著降低[7,8]。由此可见，随着妊娠进展GDM患者胰岛素抵抗程度逐渐加重，胰岛β细胞功能代偿性增强，以维持正常血糖水平，然而胰岛素抵抗明显影响胰岛β细胞分泌功能，后者随着孕期进展呈逐渐下降趋势。因此，对于GDM患者，首要的治疗措施是纠正胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能。

研究表明，GDM患者母体、胎儿及胎盘氧化应激水平均明显升高，同时抗氧化能力明显降低，提示氧化应激可能与GDM及其并发症的发生、发展密切相关。高糖状态下，氧化应激产生的机制主要包括：(1)激活NAD(P)H氧化酶，ROS生成大量增加[9]；(2)诱导线粒体产生ROS，这是造成氧化应激恶性循环的主要因素[10]；(3)葡萄糖自身氧化，从而产生大量ROS；(4)蛋白质非酶促糖化反应增强，从而产生大量晚期糖基化终末产物(AGEs)，后者与其受体(RAGE)结合促使ROS生成；(5)抗氧化酶、抗氧化剂(SOD、CAT、维生素C、维生素E)水平降低，造成机体清除氧自由基能力降低。研究表明，胰岛素抵抗状态下氧化应激水平明显增高，且先于胰岛素抵抗发生，说明氧化应激可能是导致胰岛素抵抗发生的始动因素[11]。研究表明，ROS能够通过调控JNK/SAPK/JNK、IKK/NF-κB、p38MAPK、PKC等多条信号转导通路引起胰岛素信号传导障碍，进而导致胰岛素抵抗。施琦阳等[12]研究发现，GDM患者血浆MDA水平明显升高，GSH等抗氧化酶活性明显降低，同时胰岛β细胞分泌功能及胰岛素敏感性明显降低，提示氧化应激水平增强是造成胰岛β细胞功能降低的主要原因。Higa等[13]研究表明抗氧化治疗能够明显保护胰岛β细胞免受自由基损伤，并改善胰岛素抵抗，这可能对GDM及其并发症具有一定预防作用。

葛根素属于异黄酮类化合物，是中药葛根的有效成分之一，具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗癌等多种功效。李会柏等[14]采用链脲佐菌素(STZ)制备GDM大鼠模型，结果显示，葛根素对STZ诱导的GDM大鼠氧化应激损伤具有保护作用，其机制与葛根素有效改善抗氧化酶活性有关。秦佳佳等[15]研究发现，葛根素通过抗炎作用改善GDM大鼠胰岛素抵抗。以上研究均提示，葛根素可能与罗格列酮具有类似的降糖作用。本研究通过分析葛根素联合门冬胰岛素对GDM患者血清氧化相关物质、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的影响，结果显示，2组治疗后FBG、2 hPBG、HbA1c、ROS、MDA、FINS、HOMA-IR较治疗前显著降低，GSH-PX、SOD、HOMA-β、ISI、ΔI30/ΔG30、ISIcomp较治疗前显著升高(P<0.05)，但观察组以上指标改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明葛根素联合门冬胰岛素治疗GDM能够更好的控制血糖、纠正胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能。

综上所述，葛根素联合门冬胰岛素治疗GDM疗效显著，在降低血糖、纠正胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能方面优于单纯西药治疗。本研究表明葛根素联合门冬胰岛素在GDM治疗中具有广阔的应用前景。

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Effects of puerarin combined with insulin aspart on oxidative stress, insulin resistance and pancreatic β-cell function in pregnant women with gestational diabetes mellitus

HULimei*,JIANGBaohui*,ZHANGYing.

*TheSecondDepartmentofObstetrics,ZhangjiakouHospitalforMaternalandChildHealth,Hebei,Zhangjiakou075000,China

ObjectiveTo observe the effects of puerarin combined with insulin aspart on oxidative stress, insulin resistance and pancreatic β-cell function in pregnant women with gestational diabetes mellitus (GDM).MethodsA total of 100 patients with GDM who were admitted and treated in our hospital from June 2013 to December 2015 were randomly divided into observation group (n=50) and control group (n=50).The patients in control group were treated by insulin aspart,however,the patients in observation group,on the basis of control group, were treated by puerarin combined with insulin aspart. After treatment,the levels of fasting blood glucose (FBG), 2 hours postprandial blood glucose (2hPBG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), nighttime blood glucose, the activities of glutathione peroxidase (GSH-PX), superoxide dismutase (SOD), reactive oxygen species (ROS), malondialdehyde (MDA), fasting insulin (FINS), homeostasis model HOMA β-cell function index (HOMA-β), insulin resistance index (HOMA-IR), insulin sensitivity index (ISI), insulin secretion index (ΔI30/ΔG30) and mixed insulin sensitivity (ISI comp) were detected and compared between two groups.ResultsAfter treatment, The levels of FBG,2 hPBG,HbA1c,ROS,MDA,FINS,HOMA-IR were significantly decreased,as compared with those before treatment in both groups,however the levels of GSH-IPX, SOD,HOMA-β,ISI,ΔI30/ΔG30and ISIcomp were significantly increased,as compared with those before treatment in both groups (P<0.05). But the improvement degree of the indexes mentioned above in observation group was superior to that in control group (P<0.05).ConclusionThe puerarin combined with insulin aspart can effecetively decrease the levels of blood glucose in pregnant women with GDM,and can improve the disbalance of serum oxidation and antioxidative materials,moreover,which can improve insulin resistance and protect islet β-cell function.

puerarin;insulin aspart; diabetes mellitus,pregnancy; oxidative stress; insulin resistance; pancreatic β-cell function

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.18.011

075000河北省张家口市妇幼保健院产二科

R 587.1

A

1002-7386(2016)18-2761-04

2016-03-21)

项目来源：河北省中医药管理局科研计划项目(编号:2016157)