硝唑尼特的合成研究

汤建拓　张晖　徐承智（杭州澳医保灵药业有限公司，浙江　杭州　310018）

硝唑尼特的合成研究

汤建拓张晖徐承智（杭州澳医保灵药业有限公司，浙江杭州310018）

本文对硝唑尼特的合成路线以及反应条件进行了研究，确定了合成硝唑尼特的路线为乙酰水杨酸为起始原料，经草酰氯酰氯化后再与2-氨基-5硝基噻唑反应生成目标产物。该合成路线下的最优反应条件为：酰氯化与酰胺化均使用二氯甲烷作为反应溶剂；物料比例为n（草酰氯）：n（乙酰水杨酸）=2，n（乙酰水杨酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4；酰胺化步骤以三乙胺为缚酸剂。

合成；硝唑尼特；草酰氯；乙酰水杨酸；2-氨基-5-硝基噻唑

硝唑尼特（Nitazoxanide）即（2-乙酰氧基）-N-（5-硝基-2-噻唑基）苯甲酰胺，属于一种典型的硝基噻唑酰胺类化合物。硝唑尼特作为一种广谱的抗寄生虫药物对许多肠寄生虫，如隐孢子虫、肠贾第鞭毛虫、阿米巴原虫、蛔虫、钩虫等均有很强治疗效果［1-2］。因此研究硝唑尼特的合成方法以及生产工艺具有重要的经济和社会意义。

1　实验部分

1.1乙酰水杨酰氯的合成

于干燥的500mL三口烧瓶中加入9.46g乙酰水杨酸，加入100mL二氯甲烷作为溶剂，搅拌溶解后冰浴降温至0℃。通过恒压滴液漏斗缓慢滴加草酰氯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，往反应体系中滴加几滴DMF催化反应进行。反应1h后撤去冰浴，室温反应5h。待TLC（氯仿：甲醇=5：1）确定反应完成后加入甲醇淬灭反应。反应液于旋转蒸发仪上浓缩干，得到白色固体状乙酰水杨酰氯。加入50mL二氯甲烷置换两次，然后再加入100mL二氯甲烷溶解后备用。

1.2硝唑尼特的合成

将5.4g的2-氨基-5硝基噻唑加入到500mL三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷作为溶剂，搅拌溶解后冰盐浴降温到-10℃。将上一步所得的乙酰水杨酰氯溶液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后维持-10℃恒温搅拌0.5h，然后开始滴加10mL三乙胺，滴加过程中维持体系温度不超过-5℃。滴加完毕后，撤去冰盐浴，于室温条件下搅拌反应12h。待TLC（氯仿：甲醇=5：1）检测反应完成后停止搅拌。将反应液于旋转蒸发仪上浓缩干即得到硝唑尼特的粗品。

2　结果与讨论

2.1反应溶剂的影响

表1　反应溶剂对酰氯化收率的影响

本实验分别对酰氯化过程以及酰胺化过程中使用的溶剂进行了考察，具体结果如表1和表2所示。

从表中可以看到，对于酰氯化和酰胺化两个合成步骤均为使用二氯甲烷的收率最高，这是因为二氯甲烷属于极性非质子溶剂，而极性非质子溶剂有利于酰氯化和酰胺化反应，且二氯甲烷不和反应原料有任何反应，因此对于酰氯化和酰胺化反应均宜选用二氯甲烷作为反应溶剂。

表2　反应溶剂对酰胺化收率的影响

2.2乙酰水杨酸与草酰氯物料比例的影响

对于酰氯化反应步骤，两种原料的理论反应物料配比应该为1：1，但是由于反应条件并非理想的等当量转化，以及后处理对于杂质除去方便性的要求，需要增加草酰氯的用量。图1为乙酰水杨酸与草酰氯物料比例对该步骤收率的影响。从图中可以看出，随着草酰氯用量的增加，该步骤产率逐渐提高；当n（草酰氯）：n（乙酰水杨酸）≥2.0时，收率几乎不再提高。因此综合考虑收率以及原料成本的情况下，两种原料投料比例宜为n（草酰氯）：n（乙酰水杨酸）=2。

2.3乙酰水杨酰氯与2-氨基-5-硝基噻唑物料比例对收率的影响

对于乙酰水杨酰氯与2-氨基-5-硝基噻唑反应生成硝唑尼特的过程中，二者的理论物料比例应为n（乙酰水杨酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1：1，但是因为乙酰水杨酰氯活性极高，稳定性差，因此实际反应中需要增加其用量才能完全转化。随着乙酰水杨酰氯用量的增加，产率逐渐提高，当n（乙酰水杨酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）≥1.4时，产率提高不太明显。因此，综合考虑产率以及原料成本的情况下，两种原料投料比例宜为n（乙酰水杨酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4。

3　结语

本文对硝唑尼特的合成路线以及条件进行了研究，考察了包括反应溶剂，物料比例以及缚酸剂种类等因素。最终确定了合成硝唑尼特的路线为采用乙酰水杨酸为起始原料，经草酰氯酰氯化后再与2-氨基-5硝基噻唑反应生成目标产物。该合成路线下的最优反应条件为：酰氯化与酰胺化均使用二氯甲烷作为反应溶剂；物料比例为n（草酰氯）：n（乙酰水杨酸）=2，n（乙酰水杨酰氯）：n（2-氨基-5-硝基噻唑）=1.4；酰胺化步骤以三乙胺为缚酸剂。

［1］沈一平，管晓虹，冯振卿.光谱抗肠道寄生虫药硝唑尼特（nitazoxanide）研究进展［J］.国际医学寄生虫病杂志，2006，33（4）：221-224.

［2］Korba B E，Montero A B，Farrar K et al.Nitazoxanide，Tizoxanide and Other Thiazolides are Potent Inhibitors of Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus Replication［J］.Antivir al Research，2008，77（1）：56-63.