急性冠脉综合征患者MEF2A与MMP-8血清水平的相关性分析

周文平 张辉 张金盈

临床研究

急性冠脉综合征患者MEF2A与MMP-8血清水平的相关性分析

周文平 张辉 张金盈

目的 检测急性冠状动脉综合征（ACS）患者和健康对照组血清肌细胞增强因子2A（MEF2A）及基质金属蛋白酶-8（MMP-8）水平，探讨MEF2A与MMP-8变化及其对ACS患者的影响。方法 选择60例 ACS患者，男性 37例，平均年龄（67.42±10.36）岁，女性 23例，平均年龄（61.42±12.26）岁；30例健康受试者，男性18例，平均年龄（65.25±13.74）岁，女性12例，平均年龄（67.45±11.63）岁。通过病史采集和血样采集，采用ELISA法检测观察ACS患者及健康对照组血液MEF2A及MMP-8水平的变化。结果 ①ACS组患者 MEF2A 血液水平为（88.70±4.38）ng/L，与对照组 MEF2A（640.42±46.66）ng/L 相比明显降低（P<0.05）。②ACS组患者 MMP-8血液水平为（74.96±6.78）μg/L，与对照组 MMP-8（2.16±0.87）μg/L 相比明显升高（P<0.05）。③在ACS组中，MEF2A水平与MMP-8水平变化呈负相关（r=-0.853，P<0.01）。结论 ACS患者血液MEF2A水平明显降低，MEF2A与MMP-8水平变化呈明显负相关。血液MEF2A、MMP-8水平变化对ACS动脉粥样硬化炎症反应和斑块的稳定程度评价具有重要的临床意义。

肌细胞增强因子2A； 急性冠脉综合征； 基质金属蛋白酶-8

急性冠脉综合征（ACS）病变形成始动因素是内皮损伤，血管内皮出现结构和功能紊乱、损害，血液中单核细胞通过内皮细胞间隙沉积于内膜下，引起一系列血管炎性改变如脂质沉积、内膜增厚、血栓形成[1]。本研究通过检测急性冠脉综合征患者和健康对照者血清肌细胞增强因子2A（MEF2A）及基质金属蛋白酶-8（MMP-8）水平的变化，观察MEF-2A与MMP-8之间的相关性及其与冠状动脉病变严重程度的关系，对其深层机制进行研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本院心内科2013年6月至2015年1月住院的60例ACS患者，男性37例，年龄43～82（67.42±10.36）岁；女性 23 例，年龄 52～79（61.42±12.26）岁。正常对照组为30例健康受试者，男性18例，平均年龄（65.25±13.74）岁；女性12例，平均年龄（67.45±11.63）岁。两组间性别、年龄、血压、血糖、血脂等比较均未见统计学差异，具有可比性。本研究经郑州大学伦理委员会批准并事先由患者签署知情同意书后进行。

1.2 ACS诊断标准 ACS诊断按照葛均波、徐永健主编《内科学》（人民卫生出版社，第8版）中有关ACS 的标准[2]。

1.3 试验方法

1.3.1 病史采集 详细的患者调查问卷包括高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、吸烟史及其他疾病史等信息。血压、心率等信息在入院时由医生采集。

1.3.2 血样采集 入选者均空腹8 h以上，清晨空腹抽取静脉血5 ml，3000 r/min离心15 min，分离血清，密封封管，-20℃保存，应用双抗体夹心ELISA法测定血清高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯和高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平等。

1.3.3 血清MEF2A、MMP-8水平检测 血样经3000 r/min离心15 min后取上层血清，采用ELISA法测定血清MEF2A、MMP-8水平。所有步骤均按试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法 应用SPSS 15.0统计软件进行统计分析。计量资料以±s表示，多样本均数间的两两比较采用least significant difference（LSD）检验和 Student-Newman-Keuls（SNK）检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般临床资料比较 对ACS组、对照组研究对象的一般临床资料进行统计学分析，两组性别、年龄、吸烟史、高血压病史、高脂血症史等一般情况比较未见统计学差异（P>0.05），见表1。

2.2 MEF2A与MMP-8血清水平变化情况比较与对照组相比，ACS组MEF2A血清浓度明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，ACS组MMP-8血清浓度明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。

表1 两组研究对象的一般临床资料比较（±s）

表1 两组研究对象的一般临床资料比较（±s）

组别 例数 年龄（岁） 男/女 吸烟史（有/无） 高血压史（有/无） 高脂血症史（有/无）对照组 30 61.43±8.60 18/12 12/18 18/12 17/13 ACS 组 60 63.40±7.44 37/23 36/24 42/18 44/16 χ2值 0.99 0.32 3.26 1.06 2.55 P值 0.38 0.85 0.19 0.59 0.46

表2 两组MEF2A和MMP-8血清水平变化情况比较（±s）

表2 两组MEF2A和MMP-8血清水平变化情况比较（±s）

组别 例数 MEF2A（ng/L） MMP-8（μg/L）对照组 30 640.42±46.66 2.16±0.87 ACS 组 60 88.70±4.38 74.96±6.78 F值 8170.2 1499.04 P值 0.001 0.001

2.3 血浆MEF2A水平与MMP-8水平的相关性分析 对MEF2A与MMP-8间的相互关系，进一步进行Pearson相关性分析，结果见图1。

图1 ACS组MEF2A水平与MMP-8水平相关性散点图

ACS组患者血清MEF2A水平与血清MMP-8水平存在明显相关性，血清MEF2A水平与血清MMP-8水平呈负相关（r=-0.853，P<0.01）。

3 讨论

血管内皮功能障碍、血管壁炎症及增生结构的损伤性改变是动脉粥样硬化血管结构损伤的发病基础。在动脉粥样硬化的形成及斑块破裂中，巨噬细胞能够产生多种细胞因子发挥作用，可促进单核细胞趋化、聚集、黏附，迁至受损的内皮细胞，巨噬细胞可吞噬类脂质、泡沫细胞和脂质池形成，构成动脉粥样硬化早期的脂质病变[3]。

MMP-8最早在中性粒细胞中发现，随着研究的深入，人们发现内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等均表达MMP-8。血液MMP-8水平升高与动脉粥样硬化、血管狭窄及心肌梗死等心血管病变的形成密切相关[4]。肌细胞增强因子2A（MEF2A）具有多种调节方式，其结合位点广泛存在于肌肉、内皮的特异性基因调控区，在心血管系统和内皮组织中都有表达[5]，最突出功能是控制肌细胞分化过程中的基因转录，在骨骼肌、心肌和平滑肌的发育过程中介导细胞的分化，并参与血管的发育[6]。细胞原癌基因c-jun参与细胞的生长、分化、信息传递等生理功能，是血管平滑肌细胞增殖和迁移的重要因素之一。激活的c-jun可促进单核细胞趋化蛋白-1基因的表达，促使单核细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞释放炎症因子，使MMP-8的表达增加，减少细胞外的基质，进而降解纤维帽内的胶原，增加斑块的不稳定性，从而促使斑块的破裂，扩大炎症进程[7]。MEF2A蛋白的表达发生在增殖的血管平滑肌细胞核中，可抑制c-jun基因表达，减少血管平滑肌细胞的增殖和迁移。MEF2A基因通过调节内皮细胞的生存、维持血管完整性、调节血管内皮细胞炎症反应和调节细胞凋亡参与血管平滑肌及血管内膜的维护[8]。因此，MEF2A的突变，会促进c-jun的转录活性增加，单核细胞趋化作用增强，促进单核细胞迁移内皮下，活化生成巨噬细胞，进而加速血管平滑肌细胞的增殖，促进血管平滑肌细胞迁移，形成动脉粥样硬化的典型病理变化。MMP-8在人动脉粥样硬化斑块内高表达，在快速进展的动脉粥样斑块中表达增加，MMP-8参与了动脉粥样硬化的进展过程[9]。

在本研究中，我们检测了ACS患者血液中MEF2A和MMP-8水平的变化，并与健康对照组进行了对比研究，结果发现，ACS患者血液中MEF2A水平与对照组相比明显降低，MMP-8水平与对照组相比明显升高，MEF2A水平与MMP-8水平呈明显负相关。因此，血液中MEF2A水平与MMP-8水平可用来评价动脉粥样硬化炎症反应程度和斑块的稳定性，并对ACS患者冠脉病变严重程度具有较好的预测判断作用。

［1］Hohensinner PJ，Niessner A，Huber K，et al.Inflammation and cardiac outcome.Curr Opin Infect Dis，2011，24：259-264.

［2］葛均波，徐永健.内科学.第8版.北京：人民卫生出版社，2013：227-236.

［3］ MoutzouriE， TsimihodimosV， TselepisAD.Inflammatory biomarkers and cardiovascular risk assessment.Current knowledge and future perspectives.Curr Pharm Des，2013，15：3525-3540.

［4］Djuric T，Stankovic A，Koncar I，et al.Association of MMP-8 promoter gene polymorphisms with carotid atherosclerosis：preliminary study.Atherosclerosis，2011，219：673-678.

［5］Wang L，Fan C，Topol SE，et al.Mutation of MEF2A in an inherited disorder with features of coronary artery disease.Seienee，2013，302：1578-1581.

［6］Hatoum IJ，Hu FB，Nelson JJ，et al.Myocyte enhancer factor 2A Activity and Incident Coronary Heart Disease Among Men and Women With Type 2 Diabetes.Diabetes，2010，55：1235-1243.

［7］胡叶，黄昊，智永超，等.急性冠脉综合征患者血清纤维蛋白原及炎症因子检测的临床意义.中国心血管病研究，2010，7：484-487.

［8］Charniot JC，Khani-Bittar R，Albertini JP，et al.Interpretation of myocyte enhancer factor 2A levels is influenced by cardiac disease， comorbidities， extension of atherosclerosis and treatments.Int J Cardiol，2013，155：132-135.

［9］Djuric T，Zivkovic M，Stankovic A，et al.Plasma levels of matrix metalloproteinase-8 in patients with carotid atherosclerosis.J Clin Lab Anal，2010，24：246-251.

The relative analysis on the serum levels of MEF2A and MMP-8 in patients with acute coronary syndrome

ZHOU Wen-ping＊，ZHANG Hui，ZHANG Jin-ying.＊Department of Cardiovascular Medicine，the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

Objective To test the level changes of Serum myocyte enhancer factor 2A（MEF2A）and matrix metalloproteinase-8（MMP-8）in patients with acute coronary syndrome（ACS），and discuss the change and impact of MEF2A and MMP-8 on patients with ACS.Methods 60 patients with ACS［37 males，average age（67.42±10.36）years old，23 females，average age（61.42±12.26）years old］and 30 cases of healthy subjects［18 males，average age（65.25±13.74）years old，12 females，average age（67.45±11.63）years old］were analyzed and the changes of MEF2A and MMP-8 in ACS patients and healthy controls were observed by ELISA method through history collection and blood samples.Results ⑴The Serum level of MEF2A was（88.70±4.38）ng/L in ACS patients，compared with normal control group （640.42±46.66）ng/L，a dramatic decrease of serum concentration of MEF2A was displayed in ACS patients（P<0.05）.⑵The Serum level of MMP-8 was（74.96±6.78）μg/L in ACS patients，compared with normal control（2.16±0.87）μg/L，the ACS patients showed considerable higher serum concentrations of MMP-8（P<0.05）.⑶The negative correlations between MEF2A and MMP-8 were found in ACS（r=-0.853，P<0.01）.Conclusion The serum level of MEF2A was lower significantly in ACS patients，and the serum concentration of MEF2A was negative correlation with MMP-8.These results suggested that the changes of serum concentrations of MEF2A and MMP-8 on the ACS atherosclerosis degree of inflammation and plaque stability evaluation have important clinical significance.

Myocyte enhancer factor 2A； Acute coronary syndrome； Matrix metalloproteinase-8

河南省高校科技创新团队支持项目（项目编号：14IRTSTHN018）

450052 河南省郑州市，郑州大学第三附属医院心内科（周文平）；郑州大学第一附属医院心内科（张辉、张金盈）

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．011

R543.3

A

1672-5301（2016）07-0617-03

2016-01-31）