参芪扶正注射液与 FOLFOX4方案在晚期直肠癌治疗中的疗效及其对患者 Treg、TNF-α、IL-12的影响

贾春英，常胜利，马黎明，秦志利

（正定县人民医院，1.肛肠科，2.普外科，河北　石家庄　正定　050800）

参芪扶正注射液与FOLFOX4方案在晚期直肠癌治疗中的疗效及其对患者Treg、TNF-α、IL-12的影响

贾春英1，常胜利2，马黎明2，秦志利2

（正定县人民医院，1.肛肠科，2.普外科，河北石家庄正定050800）

目的 探讨参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期直肠癌的临床疗效及其对患者Treg、TNF-α、IL-12水平的影响。方法 将86例晚期直肠癌患者随机分成对照组与观察组，每组各43例。对照组患者给予FOLFOX4方案进行化疗，而观察组在对照组的基础上加用参芪扶正注射液静脉滴注治疗，两组患者均以14d为一周期，治疗4个周期后观察两组患者的临床疗效、患者CD4+CD25+调节T细胞（Treg）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素12（IL-12）水平变化情况及治疗期间两组患者不良反应发生情况。结果 观察组的临床收益率为86.0%，显著高于对照组74.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组CD4+CD25+Treg水平均显著降低，观察组TNF-α、IL-12水平显著升高，而对照组TNF-α、IL-12水平显著降低，并且观察组上述各指标改善情况均显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时观察组患者不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期直肠癌的临床疗效显著，同时能够明显改善患者Treg、TNF-α及IL-12水平，提高机体的免疫功能，改善不良反应的发生情况。

参芪扶正注射液； FOLFOX4方案； 晚期直肠癌； 临床疗效

近年来我国直肠癌发病率及死亡率呈不断上升的趋势，严重威胁人们的身体健康及生命安全［1］。直肠癌是由于患者直肠组织细胞发生恶变而产生，是一种常见的消化系统恶性肿瘤，因患者的疏忽大意及癌症早期症状的不明显等多方面的原因，多数患者就诊时已属直肠癌晚期，错失了手术治疗的最佳时机，使得化疗成为其主要的治疗手段。然而由于多周期联合化疗具有较大的毒副作用，使得患者的依从性下降，因此有效降低化疗的毒副作用、提高患者的依从性及临床疗效已成为临床广大医务人员关注的重点问题之一［2］。本研究旨在通过对比参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案与单纯的FOLFOX4方案治疗晚期直肠癌临床疗效、毒副作用及对患者CD4+CD25+Treg、TNF-α、IL-12水平的影响，寻找一种疗效更为显著且安全性更高的治疗手段。

材料和方法

1 一般资料

选取2013年4月至2015年4月间我院收治的晚期直肠癌患者86例作为研究对象，随机分成观察组与治疗组，每组各43例。所有入选患者均符合《结直肠癌诊疗纲要》［3］中的直肠癌诊断标准，并经病理组织学诊断确诊为晚期直肠癌，且入组前1个月内未进行放疗及化疗，预计生存期不小于3个月，Karnofsky评分＞60分；同时排除合并严重心肺肾及其他脏器功能损伤者、合并神经性疾病不能配合治疗者、存在其他化疗禁忌症或自身不愿意继续接受化疗者等。对照组中男26例，女17例；年龄32～75岁，平均年龄57.3±8.6岁；腺癌19例，黏液腺癌15例，印戒细胞癌7例，腺鳞癌2例。观察组男28例，女15例；年龄30～74岁，平均年龄56.7±8.3岁；腺癌20例，黏液腺癌16例，印戒细胞癌5例，腺鳞癌2例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。且该研究方案经本院伦理委员会批准，并在患者知情且自愿参与的前提下开展。

2 方法

对照组患者采用FOLFOX4方案进行治疗，在治疗的第1天奥沙利铂85 mg/m2，静脉2h滴注治疗；第1～2天给予亚叶酸钙200 mg/m2，静脉2h滴注治疗；第1～2天还给予5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉快速滴注，再追加600 mg/m2，静脉22h持续滴注治疗。观察组在对照组的基础上加用参芪扶正注射液250mL静脉滴注治疗，1次/天。两组均以14d为一个周期，治疗4个周期后观察临床疗效及不良反应情况。

3 观察指标

于治疗前及治疗4个周期后分别抽取两组患者的空腹静脉血，采用流式细胞仪检测患者的CD4+CD25+Treg水平，通过相应的ELISA试剂盒测定患者的TNF-α及IL-12水平，并且为了减少误差，TNF-α及IL-12水平直接用OD值表示，实验操作严格按照相应的仪器及试剂盒说明书进行；同时观察两组患者肿瘤各方面的变化情况及治疗期间不良反应发生情况。

4 疗效判定标准

治疗4个周期后按改良版实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）［4］评价2组患者的临床疗效，疗效可分为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）及完全缓解（CR）四个等级，其中以临床收益率（CBR）来评价疗效，计算公式采用CBR=（SD+PR +CR）/总例数×100%。

5 统计学处理

研究资料均采用SPSS19.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计量资料两组组间比较采用t检验；计数资料以率表示，两组组间比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者的临床疗效比较

观察组的临床收益率为90.7%，显著高于对照组65.1%，差异有统计学意义（χ2=8.174，P= 0.004），见表1。

表1　两组患者治疗4个周期后的临床疗效比较［n（%）］

2 两组患者检测指标比较

治疗前，两组CD4+CD25+Treg、TNF-α、IL-12水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CD4+CD25+Treg水平均显著降低，观察组 TNF-α、IL-12水平显著升高，而对照组TNF-α、IL-12水平显著降低，并且观察组上述各指标改善情况均显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者CD4+CD25+Treg、TNF-α及IL-12水平比较（x±s）

3 两组患者不良反应情况比较

治疗期间，对照组出现骨髓抑制15例，肠胃道反应12例，肝肾功能损伤9例，其他不良反应6例；观察组出现骨髓抑制7例，肠胃道反应5例，肝肾功能损伤4例，其他不良反应3例。观察组患者不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2=29.832，P＜0.001）。

讨 论

直肠癌是一种临床最为常见的恶性肿瘤之一，与结肠癌一起合称大肠癌，有研究称在我国大肠癌的发病率居恶性肿瘤发病率的第三位，仅次于肺癌与胃癌［5］。然而由于早期直肠癌无明显临床症状，同时又缺乏有效的早期诊断方法，因此大多数患者在确诊时已属直肠癌晚期。目前，FOLFOX4方案是在临床上被广为认可的标准化疗方案，其具有显著的疗效，但与此同时又具有严重的毒副作用，会导致患者出现严重肠胃道反应、肝肾功能损伤、免疫功能下调等多种不良反应［6］。有研究报道称，采用中药联合FOLFOX4方案治疗直肠癌能够有效增强患者的免疫功能、降低化疗的毒副作用，并能一定程度的提升治疗的临床疗效［1］。参芪扶正注射液是一种由党参、黄芪中提取的有效制成的纯中药复合制剂，具有提升T细胞亚群的活性、促进B淋巴细胞与巨噬细胞的分泌等功能，进一步提升干扰素及白细胞介素的分泌水平，增强患者的免疫功能从而提升临床疗效；同时还能改善患者的微循环，提高肿瘤组织的血流量，降低乏氧细胞的含量，从而提升肿瘤细胞的药物敏感性；此外，其对患者的肝肾心等脏器具有较好的保护功效，能够减少化疗药物对患者的损伤，从而减轻毒副作用，帮助患者顺利开展治疗［7］。

CD4+CD25+Treg是调节 T细胞家族中的一员，在稳定机体内环境、预防肿瘤及自身免疫性疾病的发生中具有十分重要的作用。CD4+CD25+Treg可以通过抑制T细胞对自身及外来抗原的免疫应答来维持机体内环境平衡，其免疫抑制功能的发挥主要是通过分泌抗炎介质、抑制树突状细胞的成熟及直接接触靶细胞等多种途径，然而在某些情况下由于免疫耐受现象的出现抑制了机体对肿瘤表面抗原的免疫应答功能，使得肿瘤细胞逃脱了机体免疫系统的监控而得以大量繁殖，从而促进了肿瘤的发生与发展［8-9］。而IL-12则是由B细胞及巨噬细胞活化后分泌所产生，具有促进Th0细胞转化为Th1细胞、提升细胞免疫及促进单核巨噬细胞合成分泌TNF-α的功效［10］。其中TNF-α具有直接杀伤癌细胞的功效，并且还能够通过抑制肿瘤组织中微血管的生成、引发肿瘤组织局部炎症反应、增强溶酶体杀伤活性及巨噬细胞的吞噬能力等多种途径间接杀伤肿瘤细胞［11］。因此本研究通过对比参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案与单纯的FOLFOX4方案治疗晚期直肠癌临床疗效、毒副作用及对患者CD4+CD25+Treg、TNF-α、IL-12水平的影响，旨在寻找一种更为安全、有效的晚期直肠癌治疗手段。

本研究结果显示，观察组治疗4个周期后的临床收益率为86.0%显著高于对照组74.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组CD4+CD25+Treg、TNF-α及IL-12的改善程度显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗期间观察组的不良反应发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。由此可见，参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案治疗能够有效提升治疗的临床疗效，降低化疗的毒副作用，这可能与联合治疗能够改善患者体内CD4+CD25+Treg、TNF-α及IL-12水平，从而增强了机体的免疫功能，重新使自身内环境趋于稳定，进而增强了对肿瘤细胞的杀伤作用，于此同时联合治疗还能够对机体的内脏器官起到较好的保护作用。

综上所述，参芪扶正注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期直肠癌相比于单纯的FOLFOX4方案治疗来说其临床疗效更为显著，同时能够明显改善患者Treg、TNF-α及IL-12水平，提高机体的免疫功能，降低不良反应的发生率，值得在临床推广应用。

［1］宋默，席姗姗，刘继攀，等.参芪扶正注射液对直肠癌术后化疗患者免疫功能及化疗毒副作用的影响.中医药导报，2015，21 （2）：46-48.

［2］王常标.参芪扶正注射液对结直肠癌术后FOLFOX4方案辅助化疗耐受性的影响.浙江中医杂志，2010，45（11）：801-802.

［3］中国抗癌协会大肠癌专业委员会.结直肠癌诊疗纲要/中国肿瘤医师临床实践指南丛书.北京：北京大学医学出版社，2010：45-46.

［4］Lencioni R，Llovet J M.Modified RECIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma.Semin Liver Dis，2010，30（1）：52-60.

［5］孙燕，石云凯.临床肿瘤内科手册.北京：人民卫生出版社，2009：491-525.

［6］文海强.中西医结合治疗晚期直肠癌的临床疗效与安全性评价.中医药导报，2013，19（9）：46-48.

［7］倪秉强，张志红，陈日新，等.参芪扶正注射液对结直肠癌术后化疗增效减毒作用的临床研究.广西医学，2009，31（5）：644-646.

［8］Chaput N，Louafi S，Bardier A，et al.Identification of CD8+CD25+Foxp3+suppressive T cells in colorectal cancer tissue.Gut，2009，58（4）：520-529.

［9］张燕，郭伶俐，赵士鹏，等.参芪扶正注射液联合手术后化疗治疗结直肠癌疗效观察.中国中西医结合杂志，2010，30（3）：280-282.

［10］戴闯.参芪扶正注射液辅助化疗治疗结直肠腺癌的疗效分析.海峡药学，2012，24（9）：148-150.

［11］张燕，夏之岷，谭延伟，等.参芪扶正注射液联合化疗对机体免疫功能的影响.现代中西医结合杂志，2011，20（22）：2735-2737.

（潘子昂编辑）

Clinical Effect and Impact on the Levels of Treg，TNF-α and IL-12 of Shenqi Fuzheng Injection Combined with FOLFOX4 for Advanced Colorectal Cancer

JIA Chun-ying1，CHANG Sheng-li2，MA Li-ming2，QIN Zhi-li2
（Zhengding County People’s Hospital，1.Department of Anorectal，2.Department of General Surgery，Zhengding 050800，China）

Objective To investigate the clinical effect and impact on Treg，TNF-α and IL-12 of shenqifuzheng injection combine with FOLFOX4 therapy in patients with advanced colorectal cancer.Methods Eighty-six patients with advanced colorectal cancer were randomlydivided into control group and observation group，each group had 43 cases.The control group was given FOLFOX4 therapy and the observation group were given shenqifuzheng injection combined with FOLFOX4 therapy，one treatment cycle of each group was fourteen days. After four treatment cycles，observe the clinical efficacy，CD4+CD25+regulatory T cell（Treg），tumor necrosis factor alpha（TNF-α）and interleukin 12（IL-12）of in both groups，and the adverse reaction in treatment was also observed.Results The CBR of observation group was 86.0%，significantly higher than that in control group （P＜0.05）.After treatment，the level of CD4+CD25+Treg of the groups were significantly decreased，the TNF-α and IL-12 were significantly increased in observation group；but the TNF-α and IL-12 in control group were significantly decreased，and the improvement of the above indicators of observation group were significantthan control group（P＜0.05）.The adverse reaction of observation group was significantly lower than that in control group（P＜0.05）.Conclusion The clinical effect of shenqifuzheng injection combined with FOLFOX4 therapyin patients with advanced colorectal cancer is effective，it might improve Treg，TNF-α and IL-12 level，the immune function，and the adverse reaction in treated patients.

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.008

收稿日期：2016-01-08；修回日期：2016-02-16

通讯作者：贾春英。

Shenqifuzheng injection； FOLFOX4； Advanced colorectal cancer； Clinical effect