替吉奥维持治疗晚期结直肠癌的临床效果

周　易　王兰君　李　萍　范丽昕▲.辽宁省大连市第三人民医院肿瘤内科，辽宁大连　603；.辽宁省大连市友谊医院内科，辽宁大连　600

替吉奥维持治疗晚期结直肠癌的临床效果

周易1王兰君2李萍1范丽昕1▲
1.辽宁省大连市第三人民医院肿瘤内科，辽宁大连116031；2.辽宁省大连市友谊医院内科，辽宁大连116100

目的 评价替吉奥维持治疗晚期结直肠癌效果及安全性。方法 回顾性分析大连市第三人民医院2010年5月～2013年12月收治的晚期结直肠癌病例73例，一线化疗获得临床缓解后，42例接受临床观察，31例接受替吉奥单药维持治疗，体表面积＜1.25 m2者，给予替吉奥40 mg，日二次，口服；1.25 m2＜体表面积＜1.5 m2者，给予替吉奥50 mg，日二次，口服；体表面积＞1.5 m2者，给予替吉奥60 mg，日二次，口服。所有患者均连续口服替吉奥14 d，21 d为一周期，直至出现病情进展或不可耐受的不良反应。每2个周期进行临床疗效评价，并观察其不良反应，记录其无进展生存期（PFS）、随访总生存（OS）。结果 维持治疗组与观察组中位PFS分别为8.0、6.5个月，两组间比较差异有统计学意义（P=0.039）；中位OS分别为19、16个月，两组间比较差异有统计学意义（P=0.004）；分层分析显示维持治疗组中癌胚抗原（CEA）＜100 ng/mL更能从维持治疗中得到生存获益（P=0.001）；替吉奥维持治疗组未观察到严重不良反应。结论 转移性结直肠癌一线化疗后替吉奥维持治疗可延长PFS及OS。

晚期结直肠癌；替吉奥；维持治疗

［Abstract］Objective To evaluate the efficacy and toxicity of S-1 maintenance therapy in metastatic colorectal cancer （mCRC）patients.Methods 73 mCRC cases in the Third Hospital of Dalian from May 2010 to December 2013 were analyzed retrospectively and assigned into two treatment strategies after they had achieved disease control from first-line chemotherapy.Forty-two patients in non-maintenance group did not receive any further chemotherapy.Thirty-one patients in maintenance group were treated with S-1.The S-1 was given according to the body surface area（BSA）：40 mg，bid（BSA＜1.25 m2），50 mg，bid（1.25 m2＜BSA＜1.5 m2）and 60 mg，bid（BSA＞1.5 m2）orally for 14 days with 21 days per-cycle.The administration was stopped until disease progression or unbearable toxicities.Clinical and imaging evaluation was performed after every two cycles of S-1 maintenance therapy.S-1 related toxicity，PFS and OS of these 73 patients were recorded accordingly.Results The median PFS and OS were 8.0 months and 19 months in the maintenance group，as compared with 6.5 months（P=0.039）and 16 months（P=0.004）in the non-maintenance group.In the maintenance group，patients with CEA＜100 ng/mL had longer OS（P=0.001）.No severe adverse event was observed in the S-1 maintenance group.Conclusion mCRC patients can benefit from S-1 maintenance therapy by prolonging progression free survival and survival time.

［Key words］Metastatic colorectal cancer；S-1；Maintenance therapy

近年来，随着生活环境、饮食结构的改变，结直肠癌的发病率逐年升高［1］，50%左右的患者确诊时已为晚期，无手术治疗机会，有效的化疗方案可延长无进展生存期（PFS）和总生存（OS）。目前晚期结直肠癌的化疗主要为以氟尿嘧啶类药物为基础，联合奥沙利铂或伊立替康［2-4］。尽管这些两药方案明显提高了有效率，但是治疗的持续时间以及化疗的周期数没有确切的循证医学证据，多数均是根据临床医师的经验所决定。通常在完成6个周期化疗疾病维持稳定时，可以选择维持化疗或暂停化疗。OPTIMOX1和OPTIMOX2［5-6］研究已经证实氟尿嘧啶单药维持治疗不亚于继续联合化疗，并且毒副反应更少。替吉奥为氟尿嘧啶衍生物，临床上用于治疗晚期结直肠癌有一定效果［7］，本研究旨在探讨一线诱导化疗结束后替吉奥替吉奥单药维持治疗晚期结直肠癌的临床效果及安全性。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集2010年5月～2013年12月大连市第三人民医院收治的晚期结直肠癌、接受系统治疗、且资料完整患者共73例，一线治疗接受了标准剂量的氟尿嘧啶为基础的联合化疗，至少4～6个周期化疗后疾病得到控制后，在患者的意愿下分别选择等待观察和替吉奥单药维持治疗。

1.2治疗方法

维持治疗组：31例患者接受替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，维康达，产品批号100301）单药维持治疗，体表面积＜1.25 m2者，给予替吉奥40 mg，日二次，口服；1.25 m2＜体表面积＜1.5 m2者，给予替吉奥50 mg，日二次，口服；体表面积＞1.5 m2者，给予替吉奥60 mg，日二次，口服。所有患者均连续口服替吉奥14 d，21 d为一周期，直至出现病情进展或不可耐受的不良反应。每2个周期进行临床疗效评价，并观察其不良反应。观察组：42例患者暂停化疗，进入等待观察阶段，直至疾病进展。对两组患者进行随访，记录其PFS及OS。

疗效评价方法采用CT或MRI扫描，采用RECIST1.1标准［8］，CR（完全缓解）；PR（部分缓解）；SD（稳定）；PD（疾病进展）。化疗相关不良反应根据美国癌症研究所（NCI）指导的化疗不良反应评级标准进行分析。

1.3统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料组间比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料

73例患者中，维持治疗组与观察组间患者一般状况分布比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　晚期结直肠癌患者的一般资料（例）

2.2PFS

维持治疗组中，中位PFS为8.0个月，观察组中位PFS为6.5个月，两组比较差异有统计学意义（P= 0.039）。见图1；分层分析显示，维持治疗组年龄＜65岁组中位PFS为9.5个月，年龄≥65岁组中位PFS为6.0个月，差异无统计学意义（P=0.273）。见图2；癌胚抗原＜100 ng/mL与癌胚抗原≥100 ng/mL中位PFS分别为7.5、8.0个月，差异无统计学意义（P=0.313）。见图3。

2.3OS

维持治疗组中，中位OS为19个月，观察组中位OS为16个月，两组间比较差异有统计学意义（P=0.004）。见图4。分层分析显示，维持治疗组中，年龄＜65岁组中位OS为19个月，年龄≥65岁组中位OS为18.5个月，差异无统计学意义（P=0.828）。见图5；但癌胚抗原＜100 ng/mL与癌胚抗原≥100 ng/mL相比中位OS分别为22、15个月，生存期有明显延长（P= 0.001）。见图6。

2.4不良反应

在31例替吉奥单药维持治疗组中，主要为1～2级血液学毒性及胃肠道反应。所有不良反应均在可控范围内，对症治疗后好转，替吉奥药物相关毒性均未影响患者进展后接受二线治疗。

3　讨论

维持治疗是指在完成既定的化疗周期后，对获得疾病控制的患者使用高效、低毒的同药或换药方法继续给予一定时间的治疗。最早被应用于血液恶性肿瘤中［9］，近期的研究显示，维持治疗用于非小细胞肺癌及结直肠癌中可延长PFS［10-12］。OPTIMOX1［5］研究显示，FOLFOX诱导化疗后氟尿嘧啶单药维持治疗与FOLFOX化疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应相比，取得了相似的PFS，与此同时，奥沙利铂的减少降低了毒副反应。随之OPTIMOX2研究［6］显示在6个周期FOLFOX化疗后，氟尿嘧啶单药维持治疗直至疾病进展优于完全中止化疗。这些结果均支持氟尿嘧啶用于转移性结直肠癌的维持治疗。然而氟尿嘧啶的持续静点静脉炎的发生率高且程度严重，需要侵袭性置入中心静脉导管。由于卡培他滨口服方便、耐受性好等优点，逐渐成为维持治疗应用最为广泛的药物［13］。

替吉奥胶囊与卡培他滨均为5-氟尿嘧啶衍生药，联合或单药用于结肠癌辅助治疗、晚期肠癌姑息治疗效果较好［14-16］，同样，替吉奥在维持治疗中也有较好效果。日本Nakayama等［17］的CCOG-0704研究将替吉奥采用于转移性结直肠癌的维持治疗，结果显示，中位PFS 7.9个月。替吉奥维持治疗运用于日本转移性结直肠癌的一线治疗安全有效。但该研究入组例数较少，尚需在其他国家进行安全有效性的验证。

图1　维持治疗组与观察组无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

图2　维持治疗组年龄与无进展生存期关系的Kaplan-Meier曲线

图3　维持治疗组癌胚抗原与无进展生存期关系的Kaplan-Meier曲线

图4　维持治疗组与观察组总生存的Kaplan-Meier曲线

图5　维持治疗组年龄与总生存关系的Kaplan-Meier曲线

图6　维持治疗组癌胚抗原与总生存关系的Kaplan-Meier曲线

在本研究中，替吉奥维持治疗组与观察比较，无论是在PFS还是OS两组差异均统计学意义，这一结果与日本Nakayama等［17］的报道相似，并且替吉奥药物毒副反应温和，未引发严重3～4级不良事件，提示替吉奥可作为晚期结直肠癌维持治疗药物的选择之一。但本研究样本量较小，期待进一步的研究证实。分层分析显示，在OS方面，癌胚抗原＜100 ng/mL与癌胚抗原≥100 ng/mL比较有明显延长，提示癌胚抗原低水平者可能更能从维持治疗中获益。另外，替吉奥与卡培他滨同为氟尿嘧啶衍生物，两种药物在转移性结直肠癌维持治疗中的效果及毒副反应方面尚无头对头的比较。其期待进一步的研究，为晚期结直肠癌的维持治疗提供更优的选择。

另外，关于靶向药物的维持治疗研究仍不断开展，如MACRO研究［18］比较了卡培他滨联合奥沙利铂加贝伐珠单抗与贝伐单珠抗单药维持治疗的效果，显示贝伐珠单抗维持治疗不亚于卡培他滨联合奥沙利铂加贝伐珠单抗治疗组；OPTIMOX3-DREAM研究［19］比较了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与贝伐珠单抗单药维持治疗的效果，显示贝伐珠单抗联合厄洛替尼取得了更长PFS，但OS无统计学差异；CAIRO-3研究［20］比较了卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察组的PFS及OS，显示维持治疗取得了更长的PFS。以上研究均提示对于晚期转移性结直肠癌，维持治疗将是一个很好的治疗模式，可延长患者的PFS及OS，是临床医生为患者提供的一个较好的选择。但对于含靶向治疗药物的方案大多费用较高，如经济上无法承受靶向药物的患者群体，替吉奥的维持治疗不失为一个很好的选择。

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Clinical efficacy of S-1 maintenance therapy of metastatic colorectal cancer

ZHOU Yi1WANG Lanjun2LI Ping1FAN Lixin1▲
1.Department of Medical Oncology，the Third Hospital of Dalian，Liaoning Province，Dalian 116031，China；2.Department of Medical，the Youyi Hospital of Dalian，Liaoning Province，Dalian116100，China

R735.3+5；R735.3+7

A

1673-7210（2016）05（b）-0096-04

2016-01-07本文编辑：赵鲁枫）