醛固酮腺瘤常用筛查方法的诊断价值

吴海花，汪志红（.成都大学附属医院内分泌科，四川成都6008；.重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆40006）

醛固酮腺瘤常用筛查方法的诊断价值

吴海花1，汪志红2（1.成都大学附属医院内分泌科，四川成都610081；2.重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016）

目的探讨醛固酮腺瘤（APA）筛查方法的诊断价值。方法选取2008年9月至2013年8月在重庆医科大学附属第一医院住院、术后病理检查确诊为APA患者45例和同期原发性高血压患者50例，对两组患者的临床资料、实验室检查及术后病理检查结果进行回顾性分析。结果（1）45例APA患者中血钾降低30例；（2）立、卧位血清醛固酮（PAC）/直接肾素浓度（DRC）比值（ARR）的受试者工作特征曲线下面积［中位数（P25、P27）］分别为0.842（0.764、0.921）、0.814（0.729、0.898）。（3）立位ARR在24～60（pg/mL）/（μU/mL）时，诊断的灵敏度（Se）和特异性（Sp）分别为0.911～0.756和0.500～0.780；卧位ARR在24～60（pg/mL）/（μU/mL）时，诊断的Se和Sp分别为0.956～0.844和0.380～0.620。结论全自动化学发光免疫法检测DRC，其计算所得的ARR在APA中的筛查效率较高。

高血压；醛固酮；腺瘤；醛固酮增多症；肾素；化学发光测定法

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）简称原醛症，是由于肾上腺皮质球状带分泌过量醛固酮而导致肾素-血管紧张素系统受抑制但不受钠负荷调节的疾病，以高血清醛固酮水平和低血浆肾素活性为主要特征，以高血压伴或不伴低血钾、碱血症、肌无力为主要表现的临床综合征。近年来有研究显示，PA患病率在所有高血压患者中占5%～13%［1-2］。醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）和特发性醛固酮增多症是PA中最常见的2个亚型。而APA在PA中的比例占30%～43%［3］。近年来有研究发现，与年龄、性别、血压水平相匹配的原发性高血压（primary hypertension，PH）患者比较，APA患者心血管疾病的发病率和死亡率及慢性肾脏病比例更高［4-6］，且合理的治疗能明显改善APA患者预后。因此，APA在临床上日益受到各科医生的重视。本研究拟对经术后病理检查证实为APA患者和同期住院确诊为PH患者的临床资料进行相关对比分析，探讨目前临床常用的筛查方法在APA中的诊断价值。

1　资料与方法

1.1研究对象

1.1.1APA组选取2008年9月至2013年8月在重庆医科大学附属第一医院住院经术后病理检查证实为APA的患者45例。排除标准：（1）病例资料不全；（2）肝、肾功能不全（转氨酶、血肌酐水平超过正常值上限2倍）；（3）合并甲状腺疾病、垂体疾病；（4）Cushing综合征（库欣综合征）；（5）目前正在使用糖皮质激素、性激素；（6）美国纽约心脏病学会心功能分级3级以上或左心室射血分数小于50%。

1.1.2PH组选取同期在重庆医科大学附属第一医院住院并确诊为PH的患者50例。排除标准：影像学检查发现肾上腺异常，使用醛固酮受体拮抗剂，其余同APA组。本研究经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，且均取得95例患者知情同意。

1.2方法

1.2.1数据收集对95例患者人体测量学指标，生化指标，卧、立位血清醛固酮（serum aldosterone，PAC），卧、立位直接肾素浓度（direct renin concentration，DRC）、CT检查结果等指标进行回顾性分析。95例患者均夜间平卧8～10 h后，于次日7：00卧位采集肘静脉血检测卧位PAC和DRC后，保持立位2 h后，坐位5～15 min，于上午 9：00～10：00采集肘静脉血测定立位 PAC和DRC。95例患者均正常饮食，未限制钠盐摄入，高血压患者未调整抗高血压药物。其中APA组有7例使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinⅠconverting enzyme inhibitor，ACEⅠ），12例使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB），19例使用钙离子拮抗剂，8例使用利尿剂，5例使用β受体阻滞剂，3例使用α受体阻滞剂，2例使用罗布麻，1例使用利血平。PH组有3例使用ACEⅠ，12例使用ARB，18例使用钙离子拮抗剂，9例使用利尿剂，3例使用β受体阻滞剂，2例使用北京降压0号（复方利血平氨苯蝶啶片），1例使用罗布麻。

1.2.2实验室检查PAC、DRC测定均采用全自动化学发光免疫法，PAC测定试剂盒为深圳市新产业生物医学工程股份有限公司产品，测试步骤严格按照Maglumi® 2000分析仪操作说明操作。生物参考区间：立位为70～300 pg/mL，卧位为30～160 pg/mL。DRC测定试剂盒购自美国Diasorin公司，生物参考区间：立位为4.4～46.1μU/mL；卧位为2.8～39.9 μU/mL。

1.3统计学处理应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计数资料符合正态分布以±s表示，不符合正态分布以中位数（P25、P75）表示，非正态分布资料取自然对数值（ln）进行正态性转换，两组间比较符合正态分布且方差齐性采用两独立样本t检验，非正态分布者采用秩和检验；DRC≤0.5 μU/mL以0.5 μU/mL计算PAC/ DRC比值（ARR）值，并绘制立、卧位ARR的受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1两组患者一般资料、血压及相关生化指标检测结果比较APA组患者中男16例，女29例；平均年龄（48± 11）岁；血钾降低30例。PH组患者中男32例，女18例；平均年龄（49±17）岁；血钾降低5例。两组患者平均年龄比较，差异无统计学意义（P=0.601）。两组患者高血压病程、收缩压、舒张压、血钾、血钠等比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。APA组患者立、卧位DRC水平均明显低于PH组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；APA组立、卧位PAC水平均高于PH组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。APA组立、卧位ARR值均明显高于PH组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1　两组一般资料、血压及相关生化指标检测结果比较

2.2ROC曲线下面积两组患者立位ARR值的ROC曲线下面积［中位数（P25，P75）］为0.842（0.764、0.921），卧位ARR值的ROC曲线下面积［中位数（P25、P75）］为0.814（0.729、0.898）。见图1。

图1　两组患者立、卧位ARR值的ROC曲线

2.3不同ARR值在诊断APA中的灵敏度（sensitivity，Se）和特异性（specificity，Sp）国际上放射免疫法（放免法）常用ARR值分别大于或等于20、25、30、35、40、45、50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］，相当于本研究采用化学发光法所测得ARR值在分别大于或等于24、30、36、42、48、54、60（pg/mL）/（μU/mL）时，立位ARR值诊断的Se和Sp分别为0.911～0.756和0.500～0.780，卧位ARR值诊断的Se和Sp则分别为0.956～0.844和0.380～0.620。见表2。

表2　不同ARR值在诊断APA中的Se和Sp

3　讨　论

自1955年Conn博士首次描述第1例PA以来，人们普遍认为低血钾是诊断PA的必要条件，所以仅在存在低钾血症的高血压人群中进行PA的筛查。Mulatero等［7］总结近年来的研究发现，PA中仅有9%～37%的患者存在低钾血症，而更多的则是血钾正常的PA患者，且低血钾可能仅存在于较严重的PA患者中。据文献报道，大约50%的APA患者存在低钾血症［3，8］。而本研究APA组低血钾发生率为66.7%（30/45），其发生率较高的原因可能为本研究入选的APA患者属于病情较重者。Gordon［9］认为，正常血钾可能仅仅是PA的早期阶段，而低血钾则是疾病的晚期特征。基于此，在血钾正常的高血压患者中进行PA的筛查是十分必要的，并且对高血压患者应反复筛查血钾。

基于低血钾筛查的灵敏度低，如果仅在存在低钾血症的高血压患者中进行PA的筛查，势必会漏诊大部分PA患者。为降低PA漏诊率，2008年欧美内分泌协会共同制订的PA指南推荐采用ARR值对高危人群进行PA的筛查［10］。目前国内外大多数实验室均采用放免法检测肾素活性（plasma renin activity，PRA）来反映血浆PRA水平。由于实验步骤复杂，所以检测结果受很多因素的影响，如标本采集、保存、温度、酸碱度等，且各种PRA试剂盒对标本收集和输送的要求不同，不仅耗时、低效，而且影响PRA检测的重复性和稳定性，以至于不同实验室之间的结果无法对照，且放免法在实验中要用到放射性物质，不可避免地会对实验室工作人员的身体健康产生一定影响。本研究采用全自动化学发光免疫法检测DRC，其测定不受血管紧张素原的影响，检测更简单、省时，重复性高，有利于标准化。由于国内外实验室缺乏标化的检测方法，不同中心所设定的ARR值切点差异较大，但大多数中心采用放免法的切点值为立位ARR20～50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］。本研究APA组立位ARR值为24、60（pg/mL）/（μU/mL），相当于国际上常用的放免法ARR值20、50（ng/dL）/［ng/（mL·h）］，其Se和Sp分别为0.911、0.500和0.756、0.780，Se和Sp均较好。

本研究仍存在一些不足，由于是回顾性研究，不可避免地存在一定程度的选择偏倚。此外，本研究未能常规停用抗高血压药物，可能也在一定程度上干扰了PAC、DRC及ARR值。然而，对于轻度高血压患者而言，停用抗高血压药物对患者无明显不良影响，但对中、重度高血压患者而言，直接停用或换用其他抗高血压药物势必引起血压波动，不仅费时、不利于临床操作，而且可能影响患者依从性，更重要的是对患者存在一定的潜在风险，如引发高血压危象、高血压脑病、心力衰竭、恶性心律失常等，甚至危及患者生命。临床上需要筛查的高血压患者往往是正在服用抗高血压药物的中、重度高血压患者，因此，本研究在未停药或换药的情况下测得的ARR值，为临床工作者提供了更简单、易操作的ARR参考指标，从某种意义上讲更具有临床实用价值。Schwartz等［11］研究显示，抗高血压药物对ARR值的总体诊断效率无影响。

总之，PA在所有高血压人群中发生率高，而PA中只有少数患者存在低钾血症，采用ARR值进行筛查的Se和Sp均较高。全自动化学发光免疫法检测DRC相较于放免法测定PRA而言，具有简单、省时、干扰因素少、重复性高、有利于标准化等优点。

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Diagnostic value of common screening methods for aldosterone producing adenoma

Wu Haihua1，Wang Zhihong2（1.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu，Sichuan 610081，China；2.Department of Endocrinology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of the screening methods for aldosterone producing adenoma （APA）.Methods45 cases of APA diagnosed by postoperative pathology and contemporaneous 50 cases of primary hypertension in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from September 2008 to August 2013 were selected.Their clinical data，laboratory examinations and postoperative pathological findings were performed the retrospective analysis.Results （1）Among 45 cases of APA，30 cases were hypokalemia.（2）The area［median（P25，P27）］under the receiver operating curve （ROC）of serum aldosterone（PAC）/direct renin concentration（DRC）ratio（ARR）in erect posture and supine position were 0.842 （0.764，0.921），0.814（0.729，0.898），respectively.（3）In the erect ARR at 24-60（pg/mL）/（μIU/mL），the sensitivity（Se）and specificity（Sp）of diagnosis were 0.911-0.756 and 0.500-0.780 respectively；in the supine ARR at 24-60（pg/mL）/（μIU/mL），diagnostic Se and Sp were 0.956-0.844 and 0.380-0.620.ConclusionIn detecting DRC by the automatic chemiluminiscence immunoassay，the calculated ARR value has the higher screening efficiency in APA.

Hypertension；Aldosterone；Adenoma；Hyperaldosteronism；Renin； Chemiluminescentmeasurements

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.01.015

A

1009-5519（2016）01-0045-03

吴海花（1981-），硕士研究生，主要从事内分泌临床工作。

（2015-10-19）