大疱性系统性红斑狼疮一例

闫天萌左亚刚张 舒林 澜刘跃华李 丽张 涛赖雅敏

·短篇论著·

大疱性系统性红斑狼疮一例

闫天萌1左亚刚1张 舒1林 澜2刘跃华1李 丽1张 涛1赖雅敏3

患者，女，27岁。咳嗽4个月，躯干、四肢红斑、水疱及脱发2个月。皮肤科情况：头顶发稀疏，面部充血性红斑，双手指腹红斑，躯干四肢可见大小不等水疱、血疱，疱壁紧张，尼氏征阴性。外周血红细胞和血红蛋白下降、补体下降，ANA、抗ds-DNA阳性，血清抗VII胶原抗体阳性。患者疱液免疫检测：ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗组蛋白抗体（+），抗RO 52抗体（+++），抗核小体抗体（++），滴度与血液中滴度平行。诊断为大疱性系统性红斑狼疮。

系统性红斑狼疮； 大疱性； 疱液

大疱性系统性红斑狼疮（BSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）的一种特殊类型，SLE患者发生BSLE的几率不到1%［1］。大疱性皮损可发生于曝光和非曝光部位。基本损害为单个或成群分布，大小不一的水疱或大疱，起初疱壁紧张，疱液澄清，后可浑浊，也可为血性，瘙痒不明显，水疱发展很快，表现形式不同，可以是数个小水疱，也可以是泛发全身的紧张性大疱，可伴有瘙痒、糜烂或结痂。大疱性皮损的出现与SLE病情活动有关，但与SLE病情不平行［2］。

大疱性皮损往往由日光促发，是由于基底细胞层的水肿变性加上真皮上部严重水肿而引起表皮下水疱［3］，另有报道显示BSLE患者体内可存在针对真表皮交界处多个抗原的抗体，包括VII型胶原、层黏连蛋白5、层黏连蛋白6等［4］。BSLE患者疱液中是否存在致病性抗体，目前尚未见报道。

1 临床资料

患者，女，27岁。因咳嗽咳痰4个月，红斑水疱2个月入院。4个月前无明显诱因出现咳嗽，咳白色黏痰，无发热、流涕等，就诊于当地医院，予对症止咳化痰治疗，未见明显好转。2个月前脱发增多；双侧腋下、脐周出现散在多发红斑，伴疼痛及轻度瘙痒，后红斑基础上出现大疱，疼痛明显，破溃后流出黄色清稀液体，就诊于当地医院，考虑“丘疹性荨麻疹”，予对症抗炎、湿敷治疗，水疱自行破溃、结痂好转。1个月前患者皮疹复发，并泛发全身，予派瑞松外用效果欠佳。1周前患者晚饭后出现阵发性脐周绞痛，疼痛剧烈，卧位或蜷缩位疼痛稍有缓解，腹泻1次，为黄色稀便，未见黏液脓血便，CT提示麻痹性肠梗阻可能。为进一步诊治收住我院。患者无光敏感、雷诺现象和关节痛。近4个月体重减轻10 kg。既往体健，家族中无类似疾病患者。体格检查：生命体征平稳；双腋下可触及黄豆粒大肿大淋巴结，质软，无压痛；左下腹可有轻压痛，无反跳痛及肌紧张，移动性浊音（+），肠鸣音稍弱。皮肤科情况：头顶发稀疏，面部充血性红斑，双手指腹红斑，双腋下、腹壁、腹股沟散在多发红斑，部分皮损上有大小不等水疱、血疱，疱壁紧张，尼氏征阴性（图1），口腔黏膜、舌面及颊黏膜可见溃疡、水疱，咽部充血。腹股沟、外阴散在紧张性水疱，肛周皮肤未见明显异常。

实验室检查：血常规白细胞3.9×109/L（正常4.0 ～9.5×109/L），红细胞 3.13×1012/L（3.5～5.5×1012/ L），血红蛋白87 g/L（110～150 g/L），血小板254× 109/L（100～350×109/L）；尿蛋白阴性；大便潜血阳性；胰腺功能正常，D-二聚体＞20 μg/mL（0～0.55 μg/ mL）；抗人球蛋白试验（+）；补体C3 0.265 g/L（0.73～1.46 g/L），C4 0.021 g/L（0.1～0.4 g/L）；血沉39 mm/ h（0～20 mm/h），超敏C反应蛋白6.77 mg/L（0～3 mg/L），抗链O 209.7 IU/mL（0～20 IU/mL）；脑脊液细菌涂片、培养、抗酸染色、巨细胞病毒抗体均阴性；影像学提示腹水、纵膈、双侧腋窝多个淋巴结节影、心脏微量心包积液、小肠壁弥漫性增厚，可见靶形征。

皮肤组织病理和免疫病理检查：表皮下大疱，表皮与真皮分离，疱液中可见少量中性粒细胞，真皮浅层及真皮乳头较多淋巴细胞及中性粒细胞（图2），符合BSLE；直接、间接免疫荧光阴性，盐裂实验间接免疫荧光：真皮侧IgG可疑阳性（图3）。

图1 双腋下、腹壁散在多发红斑，部分皮损上有大小不等水疱、血疱，疱壁紧张，尼氏征阴性图2 表皮下大疱，表皮与真皮分离，疱液中可见少量中性粒细胞，真皮浅层及真皮乳头较多淋巴细胞及中性粒细胞（HE，×100）图3 盐裂实验间接免疫荧光：真皮侧IgG可疑阳性（×100）

免疫指标检查 （1）入院时：血抗核抗体（ANA）1∶80斑点型，抗双链DNA抗体（ds-DNA）407 IU/mL（＜100 IU/mL），抗SSA（+++），抗SSB抗体（++），抗组蛋白抗体（+），抗RO 52抗体（+++），抗核小体抗体（++），RF（-）；ANCA（-），抗BP180、抗Dsg-1、抗Dsg -3均阴性；抗VII胶原抗体（ELISA）35 U/mL（＜6 U/ mL）。（2）治疗3周后：血液检测：ANA 1∶80斑点型、抗ds-DNA阴性，抗SSA（+++），抗SSB抗体（++）。

疱液检测：ANA（1∶80，斑点型）、抗ds-DNA（阴性）、抗SSA（+++）、抗SSB（++）、抗VII抗体阳性6 U/ mL（＜6 U/mL）。

诊断：根据患者临床表现、组织病理、免疫荧光及血液学等实验室检测指标，诊断为BSLE，多浆膜腔积液，肠壁增厚。

治疗：予甲泼尼龙500 mg，日1次，冲击3天后序贯以40 mg日1次，环磷酰胺0.4，1周1次，羟氯喹0.2日2次，沙利度胺75mg日1次，依诺肝素钠注射液（克赛）4000 U日1次治疗，同时予抗生素软膏、卤米松等外用。治疗24天后，患者仍有少量新发皮损，继续甲泼尼龙1.0 g日1次冲击3天，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）10 g/d，5天后病情得到控制，无新发水疱，查ds-DNA阴性，C3、C4逐渐上升（C3 0.457 g/L，C4 0.067 g/L），WBC 4.70×109/L，环磷酰胺累积5.2 g。患者无新发皮疹，原有皮损明显好转，腹痛缓解出院。

2 讨论

BSLE的诊断标准：1）符合美国风湿病学学会（ARA）制定的SLE诊断标准；2）发生表皮下水疱，疱内含中性粒细胞，真皮上层有中性粒细胞为主的炎性浸润；3）直接免疫荧光或间接免疫荧光见免疫复合物沉积于基底膜带［5］。本患者有可疑颊部红斑、口腔溃疡、脱发、心包积液、腹水、补体下降、红细胞及血红蛋白下降、Coomb实验、ANA、抗 ds-DNA、抗 SSA、抗SSB均阳性。根据1979年ARA制定的SLE的诊断标准［6］及2012年SLE国际临床协作组（SLICC）修改的ACRSLE分类标准［7］，患者符合SLE的诊断标准。该患者直接和间接免疫荧光检测均阴性，与取材时间有关。该患者入住免疫内科，SLE确诊明确后直接予糖皮质激素冲击治疗，后因皮损效果不佳，遂请皮肤科会诊，行直接和间接免疫荧光检测时已经系统糖皮质激素治疗（包括3天的甲泼尼龙冲击治疗）约10天。该治疗可导致免疫荧光出现假阴性。但盐裂间接免疫荧光可见部分区域真皮侧沉积，故BSLE诊断成立。

根据间接免疫荧光的结果，BSLE可分为三型：一型为血液中存在抗VII胶原为抗体者；二型为荧光沉积在真皮侧，血清中抗VII型胶原抗体阴性者；三型为荧光沉积于表皮侧者［8］。按该分类标准，该例属于一型。BSLE需与大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮病、获得性大疱性表皮松解症相鉴别。根据SLE的系统损害及免疫学指标和典型病理改变，均不支持其他大疱性疾病。

BSLE的治疗应根据系统性损害确定治疗方案，SLE的治疗方案并不适用于BSLE［1］，对于SLE治疗常规使用的糖皮质激素疗效往往不满意，且某些患者在糖皮质激素治疗后出现水疱样皮疹［9］。氨苯砜虽然很少用于SLE的治疗，但对BSLE的大疱性皮损有显著疗效［10］。免疫抑制剂对BSLE的治疗仍无定论，有报道显示糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗BSLE有效［11］。该患者采用了常规的糖皮质激素冲击治疗，疗效并不满意，同时经过两次糖皮质激素冲击治疗及免疫抑制剂联合IVIG治疗后患者症状皮损逐渐好转，提示BSLE虽然对糖皮质激素疗效较差，但采用联合治疗可得到满意疗效。如果BSLE诊断明确，检测葡萄糖6-磷酸脱氢酶（-），可采用氨苯砜作为一线治疗方案。

该患者除测定血液中ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII胶原抗体、抗组蛋白抗体（+），抗RO 52抗体（+++），抗核小体抗体（++）外，同时测定疱液中相应抗体的含量，结果显示除抗VII胶原抗体外其余抗体的含量在疱液中与血液中含量基本一致，血液中抗VII胶原抗体高于疱液的含量是由于两者的取材时间不一致，这也是本研究的局限性之一。由于抗VII胶原抗体检测尚处于科研阶段，临床不能开展，我们在进行该项检测时，未能找到相应时期的血清标本，只有患者在治疗初期的血样，故导致了结果的不一致性。结合以往的研究报道，SLE皮损中真表皮交界处IgG亚类的沉积与血清中的浓度分布是一致的［12］；在大疱性类天疱疮患者，血清和疱液中均可检测到抗BP180NC16A IgG和IgE抗体，而且二者间有一定的相关性［13］，提示疱液可作为一种检测标本。但是目前尚无关于ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB 在BSLE的水疱中含量的报道，本研究测定了BSLE患者疱液中ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII胶原抗体、抗组蛋白抗体（+），抗RO 52抗体（+++），抗核小体抗体（++）的浓度，发现与血清中的含量基本相同，为临床提供了新的检测思路，对某些血管条件较差的患者或对抽血有恐惧的患者，可采用抽吸疱液进行抗体检测。研究BSLE的ANA、抗ds-DNA、抗SSA、抗SSB、抗VII胶原抗体在BSLE致病机制以及与患者皮损的关系有重要价值。

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（收稿：2016-02-11 修回：2016-03-11）

Bullous systemic lupus erythematosus：a case report

YAN Tianmeng1，ZUO Yagang1，ZHANG Shu1，LIN Lan2，LIU Yuehua1，LI Li1，ZHANG Tao1，LAI Yamin3. 1.Department of Dermatology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China；2.College of life science and biotechnology，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；3.Department of rheumatology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China
Corresponding author：ZUO Yagang，E-mail：zuoyagang@263.net

A 27-years-old female patient presented with cough for 4 months and erythema，vesicle and hair-loss for 2 months.Physical examination revealed sparse hair on the scalp，erythema on the face and finger pulp，bullas on the trunk and extremities.The bullas were negative in Nikolsky`s sign.Red blood cells and hemoglobin declined and anti-nuclear antibody，anti-ds DNA，antibody to type VII collagen in peripheral blood were positive.ANA，anti-dsDNA，anti-SSA，anti-SSB，anti-histone，anti-Ro 52 and anti-nucleosome antibodies in blister fluids were positive.The diagnosis of bullous systemic lupus erythematosus was made.

systemic lupus erythematosus；bullous；blister fluids

国家自然科学基金（编号：81071301，81371731，81301370）

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科，北京，100730

2沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳，110016

3中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院免疫内科，北京，100730

左亚刚，E-mail：zuoyagang@263.net