沙利度胺治疗关节病型银屑病疗效评价及对血浆VEGF水平的影响

郝江华 杜小平

沙利度胺治疗关节病型银屑病疗效评价及对血浆VEGF水平的影响

郝江华 杜小平

目的： 评价沙利度胺治疗关节病型银屑病的临床疗效及对患者外周血中VEGF水平的影响。方法： 30例关节病型银屑病患者口服沙利度胺150 mg，每日1次治疗，疗程12周；采用PASI评分标准及关节症状评分评价疗效。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定患者治疗前后血清VEGF水平。结果： 患者治疗后皮损和关节炎均较治疗前明显改善；血清中VEGF水平治疗后为（578.38± 169.05）pg/L，较治疗前（1045.56±289.28）pg/L明显下降。结论： 沙利度胺治疗关节病型银屑病安全有效，其作用机制可能与抑制患者血浆VEGF有关。

关节病型银屑病； 沙利度胺； 血管内皮生长因子

银屑病是一种炎症性血管新生性疾病，表皮增生和真皮乳头层内血管新生是银屑病的主要病理学特点，微血管生成异常与银屑病的发生、持续存在及复发有密切关系，在银屑病的发病机制中起重要作用。目前已发现，血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）在银屑病血清及皮损中过度表达，且与病情严重程度相关［1］。关节病型银屑病又称银屑病性关节炎，该病在临床上较为少见，而且临床疗效较差，常反复发作。已有证据表明，关节病型银屑病患者的关节中也有血管新生的发生，在关节滑膜血管翳形成的过程中有高水平的VEGF表达，VEGF可能是促进滑膜血管翳形成的重要因素［2］。沙利度胺（曾用名：反应停）作为血管新生抑制剂有明显的抗血管生成作用，可减少VEGF的分泌［3］。近年来有学者采用沙利度胺治疗关节病型银屑病取得一定疗效［4］，本研究用沙利度胺治疗关节病型银屑病，观察临床疗效及对血浆VEGF的影响，以期阐明VEGF在关节病型银屑病发病机制中的作用及进一步探讨沙利度胺治疗关节病型银屑病的机制。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 诊断标准 根据Ruzicka银屑病性关节炎分型标准［5］和美国风湿病协会关节功能分级标准［6］诊断。

1.1.2 研究对象 30例关节病型银屑病患者均来自我院风湿免疫科、皮肤科门诊，均符合诊断标准，具有典型的银屑病皮损，受累关节疼痛、肿胀、畸形，活动受限，类风湿因子阴性；均为轻型患者，不伴有发热、贫血等全身症状（ESR＜40 mm/h）。其中男16例，女14例；平均年龄30（18～60）岁。银屑病平均病程6 年8个月（0.5～27年）；关节炎平均病程5年（4个月～20年）。排除标准：患者近2周内接受过糖皮质激素、免疫抑制剂等相关药物治疗，伴有心脑血管、肝、肾、内分泌等其他系统性疾病。选取同期来我院门诊健康体检人员30名为健康对照组，其中男15名，女15名；平均年龄32（20～57）岁，均无风湿病及其他自身免疫病。两组在年龄、性别等方面均具有可比性。临床研究严格按临床研究规范（GCP）进行，每例患者需签署知情同意书，并承诺在实验期间采取避孕措施。该临床研究经医院医学伦理委员会批准，严格按照美国Celgene公司制订的反应停教育和处方安全系统（system for thalidomide education and prescribing safety，STEPS）标准来进行安全保障。在实验开始时，需进行详尽的病情评估并记录在案，特别是随访记录，比如病程、关节炎和关节外表现。

1.1.3 标本的收集与保存 患者均在治疗前、后（经沙利度胺治疗10个月后）自肘静脉抽取静脉血5 mL，置于高压消毒的试管中，2000 r/min离心15 min，小心吸取上层血清置-20℃冰箱保存备用。

1.1.4 主要试剂VEGF试剂盒购自武汉博士德生物工程公司。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 实验组口服沙利度胺（常州制药厂，50 mg/片）150 mg，每日1次，疗程12周。

1.2.2 疗效判定标准 根据银屑病面积和严重度指数PASI评分标准［7］，银屑病受累面积按0～6分计分，红斑、浸润、脱屑均按0～4分计分，比较治疗前、后PASI积分值。PASI积分下降指数（%）=（治疗前PASI积分-治疗后PASI积分）/治疗前PASI积分× 100%。痊愈为PASI积分下降指数≥90%，显效为60%～89%，好转为20%～59%，无效为＜20%，关节症状评分按照0～4分分别评价关节疼痛、压痛、肿胀、活动受限，无痛为0分，剧痛为4分，无痛与剧痛之间根据疼痛程度评为1分、2分、3分，余类推，各项相加为关节炎总评分，症状积分下降指数（简称指数）=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分。指数≥0.75为痊愈，指数≥0.5为显效，指数≥0.3为好转，指数＜0.3为无效。有效率以痊愈加显效计算。

1.2.3 血清VEGF的检测 采用双抗体夹心ELISA法，具体操作步骤严格按试剂盒说明进行。

1.2.4 统计学方法 所得数据用SPSS 10.0统计软件以t检验或t'检验进行统计学分析，P＜0.05为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗开始及结束时（12周）各指标评分情况，见表1。治疗后皮损和关节疼痛、压痛、肿胀、活动受限均较治疗前明显改善，差异有显著性意义（P＜0.01）。30例患者中，关节炎病情：痊愈10例，显效12例，好转6例，无效2例，有效率73.33%；患者皮损情况：痊愈8例，显效12例，好转7例，无效3例，有效率66.67%。

表1 沙利度胺治疗关节病型银屑病12周时临床评分 （±s）

表1 沙利度胺治疗关节病型银屑病12周时临床评分 （±s）

组别例数　　关节炎评分疼痛　　压痛　　肿胀　　活动受限　　总分　皮损PASI评分治疗前　30　3.38±0.23　3.64±0.15　3.28±0.46　3.19±0.87　8.75±1.14　30.56±9.53治疗后　30　0.82±0.69　1.50±0.56　1.60±0.49　1.08±0.92　4.52±2.45　10.79±5.60 t 8.602　8.547　4.315　4.769　8.865　4.406 P ＜0.01　　＜0.01　　＜0.01　　＜0.01　　＜0.01　　＜0.01

2.2 血清VEGF水平 30例关节病型银屑病患者血清中VEGF的水平较健康对照组显著增高（P＜0.01），见表2。对沙利度胺治疗前、后血清中的VEGF水平进行检测，结果显示随着患者病情好转，血清中VEGF水平较治疗前显著下降（P＜0.01）。

表2 关节病型银屑病组治疗前、后和健康对照组血清VEGF比较 （±s，pg/L）

表2 关节病型银屑病组治疗前、后和健康对照组血清VEGF比较 （±s，pg/L）

注：与对照组比较，*P＜0.001；与治疗前比较，△P＜0.001

组别　　例数　VEGF　t值健康对照组 　30　498.17±113.32银屑病组治疗前　30　1045.56±289.28　8.49*银屑病组治疗后　30　578.38±169.05　5.28△

2.3 不良反应 3例有轻度嗜睡，8例有口干，未予特殊处理后缓解，所有患者监测血、尿常规、肝功（ALT，AST）、肾功（BUN，CR）均未见异常，神经系统检查未发现异常。

3 讨论

银屑病是一种常见的、易复发的、难以根治的炎症性皮肤病，其病因、发病机制目前尚不完全清楚。有研究表明，在银屑病最先发生的病理改变是血管的分布和形成的改变，银屑病的复发则与皮损内真皮乳头的微血管内皮细胞的过度表达有关。关节病型银屑病是银屑病的特殊类型，除有典型的银屑病皮肤损害外，尚有关节炎症，可导致关节的疼痛、肿胀、畸形、活动受限，严重影响到患者的生命质量，其治疗也长期困扰着风湿科和皮肤科医生，现治疗目标是尽可能地减少炎症反应、阻止影像学显示的破坏和残毁进展而保留关节功能和改善患者的生活质量。

沙利度胺早期曾作为镇静药和镇痛药用于治疗妊娠恶心和呕吐，但随后发现会致海豹肢畸形儿，遂被禁用。然而，近年来研究发现，沙利度胺是一种免疫调节剂和抗血管生成药，具有特异性降低α-肿瘤坏死因子（TNF-α）、调节机体免疫状态的作用［8，9］。我国学者在为期1年共有28例关节病型银屑病患者参与的开放性实验中发现，每晚1次口服沙利度胺150 mg患者的临床症状有明显改善，皮疹好转率达82.3%，红细胞沉降率、C反应蛋白和TNF-α水平明显下降，且未出现明显毒副作用［4］。本观察显示，经沙利度胺治疗12周后，患者的皮损及关节症状明显改善，监测血、尿常规及肝肾功能均无明显变化，不良反应少而轻微。

近年来有实验研究揭示，关节病型银屑病患者的局部皮损及血清中的VEGF水平明显比正常人增高，在滑膜病变过程中，有丰富的血管形成因子的表达，其中VEGF与关节滑膜血管翳形成关系最密切［2］。笔者的研究发现，关节病型银屑病患者血清中的VEGF水平较正常人显著增高，与国内外的研究结果基本一致；同时还检测了关节病型银屑病患者经沙利度胺治疗前、后血清中VEGF水平的动态变化，发现随着关节病型银屑病症状的改善，血清VEGF水平明显下降，这证实了VEGF参与了关节病型银屑病的发病过程，同时提示沙利度胺治疗关节病型银屑病作用机制可能与抑制患者体内VEGF有关，且不良反应少，患者易于接受，可以长期使用。

［1］王红梅，刘晓明.血管新生的机制及在皮肤肿瘤和银屑病中的作用［J］.国外医学皮肤性病学分册，2005，31（6）：361-362.

［2］罗权，黄振明.关节病型银屑病患者外周血中血管内皮生长因子（VEGF）水平的动态观测［J］.岭南皮肤性病科杂志，2005，12（3）：202-203.

［3］翟欣辉，魏绪仓.沙利度胺治疗急性白血病的临床疗效及抗血管形成的观察［J］.实用医学杂志，2011，27（23）：4277 -4278.

［4］程青青，万伟国.银屑病关节炎的药物治疗［J］.上海医药，2012，33（13）：5-7.

［5］Ruzicka T.Psoriatic arthritis.New types，new treatments［J］. Arch Dermatol，1996，132（2）：215-219.

［6］李世泰，解毓章，蒋明.银屑病性关节炎临床和放射学分析［J］.中华皮肤科杂志，1987，20（3）：151.

［7］庞晓文，刘雯，李东光.来氟米特治疗关节病型银屑病疗效观察［J］.中国皮肤性病学杂志，2008，22（7）：413-414.

［8］Franks ME，Macpherson GR，Figg WD.Thalidomide［J］. Lancet，2004，363（9423）：1802-1811.

［9］Mout sopoulos NM，Angelov N，Sankar V，et al.Immunological consequences of thalidomide treatment in Sjogren's syndrome［J］.Ann Rheum Dis，2006，65（1）：112-114.

（收稿：2016-01-25）

Efficacy of thalidomide in the treatment of psoriasis arthropathica and influence on VEGF

HAO Jianghua，DU Xiaoping.
Department of Dermatology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，China

Objective：To assess the efficacy of thalidomide in the treatment of the patients with psoriasis arthropathica and to determine the influence on the level of serum VEGF.Methods：Thirty patients with psoriasis arthropathica were treated with oral thalidomide，150 mg，once daily for 12 weeks.The efficacy of treatment was assessed by PASI scores and arthritis scoring method.The level of VEGF in the patients were detected by ELISA before and after treatment.Results：The skin lesion and arthritis were significantly improved after treatment.The serum level of VEGF after treatment was（578.38±169.05）pg/L，which was significantly lower than that before the treatment（1045.56±289.28）pg/L.Conclusion：Thalidomide is effective in the treatment of psoriasis arthropathica and the mechanism may be through inhibiting the expression of VEGF.

psoriasis arthropathica；thalidomide；VEGF

甘肃省卫生行业科研计划管理项目（编号：GWGL2014-14）作者单位：甘肃省人民医院皮肤科，兰州市，730000