安宫牛黄丸对急性脑梗死昏迷患者血清一氧化氮、不对称二甲基精氨酸的影响及临床疗效观察

张双喜，陈锦泳

(广东省佛山市顺德区中医院，广东 佛山 528300)



安宫牛黄丸对急性脑梗死昏迷患者血清一氧化氮、不对称二甲基精氨酸的影响及临床疗效观察

张双喜，陈锦泳

(广东省佛山市顺德区中医院，广东 佛山 528300)

目的观察安宫牛黄丸对急性脑梗死昏迷患者血清一氧化氮(NO)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)的影响及临床疗效。方法将122例急性脑梗死昏迷患者随机分为观察组及对照组各61例，对照组给予常规西药综合治疗措施，观察组则在对照组治疗基础上给予安宫牛黄丸治疗，2组均连续治疗14 d。观察2组治疗前及治疗第3，7，14天血清NO、ADMA水平变化情况，记录2组上述时间点的脑水肿、中线移位恢复情况以及格拉斯哥昏迷指数(GCS)及美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分的变化情况。结果与治疗前比较，2组治疗第3，7，14天血清NO显著上升(P均<0.05)，而ADMA水平显著降低(P<0.05)，而观察组上述指标改善程度大于对照组(P均<0.05)；与治疗前比较，2组治疗第3，7，14天脑水肿、中线移位恢复情况均有显著改善(P均<0.05)，且观察组改善情况优于对照组(P均<0.05)；与治疗前比较，2组治疗第3，7，14天GCS评分显著提高(P均<0.05)，而NIHSS评分显著降低(P均<0.05)，且观察组上述评分改善情况亦优于对照组(P均<0.05)；观察组治疗第14天的临床疗效亦优于对照组(P<0.05)。2组治疗期间均未出现严重的不良反应。结论安宫牛黄丸能够有效促进急性脑梗死昏迷患者觉醒，减轻患者脑水肿，改善患者神经缺损功能，其作用机制可能与其抑制血清ADMA生成、促进NO生成有关。

安宫牛黄丸；急性脑梗死；昏迷；一氧化氮；不对称二甲基精氨酸

急性脑梗死伴昏迷是临床神经内科的一类特殊危重患者，当患者梗死面积大、脑组织缺氧缺血程度严重，常引起患者脑组织水肿以及中线结构移位，进而导致脑干网状结构上行激活系统受损，患者极易出现昏迷状态[1-2]，一旦出现昏迷，则极大地增加了患者致残率及病死率[1，3]。如何早期恢复脑梗死患者的意识促进觉醒，改善患者神经缺损功能，进而改善患者的近期预后一直是临床医师关注的重点。安宫牛黄丸作为我国中医药系列中常用的急症用药之一，具有显著清热解毒、镇惊开窍之功效，该药对高热烦躁、痉厥抽搐及神昏谵语等证具有较好疗效[4]。本研究观察了安宫牛黄丸治疗急性脑梗死昏迷患者的疗效及对血清一氧化氮(NO)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)的影响，旨在为临床救治此类患者提供参考。

1　临床资料

1.1一般资料选择2014年7月—2015年9月我院收治的急性脑梗死伴昏迷患者122例，西医诊断符合全国第四次脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病诊断要点》[5]，并经脑CT或MRI证实；中医诊断依据《中药新药临床研究指导原则》[6]及《中医病证诊断疗效标准》[7]。患者入院时格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分5～14分；脑梗死发病时间均在24 h内，且生命体征基本平稳；患者家属均签署知情同意书，并经过医院伦理委员会批注。排除脑出血、脑外伤或脑肿瘤者，有严重的心肝肾功能障碍、尿毒症昏迷、酮症酸中毒、造血系统及自身免疫系统疾病、感染性疾病者，对本研究中治疗药物过敏者。将患者随机分为观察组和对照组各62例，2组年龄、性别构成、发病至入院时间、合并基础病、昏迷程度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2治疗方法对照组给予西医神经内科常规治疗，包括心电监护、吸氧吸痰、控制血压血糖，维持水电解质及酸碱平衡，给予抗酸药物预防应激性溃疡，抗血小板(阿司匹林口服，100 mg/次，1次/d)、调脂(阿托伐他丁钙口服，20 mg/次，1次/d)，营养脑神经(胞二磷胆碱注射液500 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，1次/d)、清除氧自由基(依达拉奉注射液30 mg+0.9%氯化钠注射液100 mL静滴，2次/d)、降低脑水肿及降低颅内压(甘露醇250 mL静滴，1次/12 h)治疗；观察组在对照组治疗基础上加用安宫牛黄丸治疗(北京同仁堂股份有限公司制药厂生产，国药准字Z11020193，规格：3 g/丸)口服，3 g/次，1次/d。2组均连续治疗14 d。

表1　2组一般资料比较

1.3观察指标①观察2组治疗前及治疗第3，7，14天血清NO、ADMA水平变化情况， 血清NO采用测酶联免疫吸附法(ELISA) 检测(NO试剂盒采用德国Immundiagnostik公司生产)，血清ADMA水平采用ELISA 法测定(试剂盒购自Sigma公司)。②通过脑CT或MRI检查记录患者治疗前及治疗第3，7，14天的脑水肿体积及中线移位情况，其中脑水肿体积=总占位效应体积-血肿体积[8]。③记录2组上述时间点格拉斯哥昏迷指数(GCS)及美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分的变化情况。患者昏迷程度的评定采用GCS评分[9]，该评分包括语言反应、睁眼反应及肢体运动，总计15分，分值越高则表示患者意识状态越好，>14分表示正常状态，3～8分为重度昏迷，9～12分为中度昏迷，13～14分为轻度昏迷。④统计2组临床疗效。⑤记录2组治疗期间药物不良反应。

1.4疗效评定标准[5，10]临床治愈：NIHSS评分较治疗前减少>90%，病残程度0级；显著进步：NIHSS评分较治疗前减少46%～90%，病残程度1～3级；进步：NIHSS评分较治疗前减少18%～45%；无效或恶化：NIHSS评分较治疗前减少<17%。临床治愈+显著进步+进步为总有效。

2　结　　果

2.12组治疗前后血清ADMA及NO比较与治疗前比较，2组治疗第3,7,14天血清NO水平显著上升(P均<0.05)，而ADMA水平显著降低(P<0.05)，而观察组的上述指标改善程度大于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2　2组治疗前后血清ADMA及NO水平比较

注：①与治疗前比较,P<0.05。

2.22组治疗前后脑水肿、中线移位恢复情况比较与治疗前比较，2组治疗第3，7，14天脑水肿、中线移位恢复情况均有显著改善(P均<0.05)，且观察组改善情况优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后脑水肿、中线移位恢复情况比较±s)

注：①与治疗前比较,P<0.05。

2.32组治疗前后GCS评分、NIHSS评分比较与治疗前比较，2组治疗第3，7，14天GCS评分显著提高(P均<0.05)，而NIHSS评分显著降低，且观察组上述评分改善情况亦优于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4　2组治疗前后GCS评分、NIHSS评分比较，分)

注：①与治疗前比较,P<0.05。

2.42组治疗14 d后临床疗效比较观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5　2组治疗后临床疗效比较　例(%)

2.52组不良反应发生情况2组治疗期间均未出现明显不良反应。

3　讨　　论

随着我国人口的老龄化趋势加快及社会生活方式的改变，脑梗死发病率呈现逐年增高的趋势。尤其对于一些重症患者如大面积脑梗死(脑梗死面积≥20cm2)的患者，由于脑组织缺氧缺血程度较严重，常伴有不同程度的中线结构及脑组织水肿，患者极易出现昏迷状态[1-2]。有研究显示脑梗死患者出现昏迷后，其出院期间发生尿路感染、肺部感染的风险显著增加，对患者神经缺损功能的恢复产生不利影响。GCS是目前临床最常用的评估患者意识状态及昏迷程度的重要手段，分值越低则表示患者意识状态越差，昏迷程度越重[9]。NIHSS评分则是目前临床用于评估脑血管疾病患者神经缺损功能的重要评分工具，NIHSS评分越高则患者神经缺损功能越差，患者预后不良的风险显著增高[11]。

脑梗死的发病机制相对复杂，相关研究显示，NO/ADMA在脑梗死的发生发展的整个病理生理学过程中具有重要作用[12-13]。NO目前被认为是调节脑血管张力及血流的一种重要血管活性物质，由内皮细胞中的一氧化氮合酶(NOS)合成释放，其能够抑制血管平滑肌细胞增殖、血小板聚集、细胞黏附及淋巴细胞迁移等，在调节血管张力、抗血栓形成等方面发挥重要的生物学功能。相关研究显示NO含量降低能够反映血管内皮细胞功能受损，是心脑血管疾病发病的重要危险因素[14]。ADMA作为一种内源性NO抑制剂，可通过抑制NOS活性，从而引起NO含量降低，进而增加各种心脑血管疾病的发病风险[15]。机体在蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)的诱导下，将多肽中的L-精氨酸残基甲基化[S腺苷甲硫氨酸(SAM)提供甲基供体],之后此类甲基化蛋白质水解后形成ADMA。ADMA能够直接引起血管收缩，增强血小板活性、诱导黏附分子如血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)表达增加，并通过诱导氧化应激反应、促炎效应促进动脉粥样硬化的发生发展。诸多研究显示，ADMA水平在心脑血管疾病患者中显著增高，Nishiyama等[16]报道显示，在缺血性卒中患者中ADMA在发病6 h内显著增高，24 h可达高峰，并认为ADMA是患者预后不良的独立危险因素。刘团结等[15]亦报道了缺血性脑卒中患者入院时血清ADMA显著高于正常健康体检者，且经过他汀类药物治疗后，血清ADMA显著降低，患者NIHSS评分显著降低，并认为ADMA与NIHSS评分正相关，ADMA水平越高，患者神经功能缺损功能越重。

中医学将脑梗死归属于“中风”范畴，轻症者属中经络，临床无“昏仆”表现，重症者则肢体瘫，并伴昏不知人。因此中风昏迷期间亦被称之为“大厥”“仆击”“薄厥”。诸多中医学者认为该病多以“风、热、痰、瘀”等实证为主要表现，痰浊蒙闭清窍、痰瘀热结而出现意识障碍，临床治疗措施多以“活血通腑、清热化痰、醒脑开窍”为基本治疗方法[17]。安宫牛黄丸具有凉血化瘀、清热解毒、定惊安神及醒神开窍之功效，该药主要由牛黄、黄连、麝香、朱砂、冰片、珍珠、黄芩、郁金、明雄黄及栀子等中成药物组成，方中牛黄发挥熄风止痉、豁痰开窍、清热解毒之效；黄连、黄芩则具有泻火解毒、苦寒泻降之功，可助牛黄清泻之热；麝香则能通开窍醒神，达经络；雄黄解毒豁痰；珍珠、朱砂可熄风止痉定惊、镇静安神；郁金及冰片通窍醒神，化痰开郁；全方诸药配合共奏凉血、解毒、清心、通腑、醒神、镇惊之功效。现代药理学研究显示，安宫牛黄丸具有抑制血小板聚集、降低毛细血管通透性、改善脑组织微循环功能；亦具有抗炎抗氧化应激、清除氧自由基及炎性介质、减少细胞内钙超载、减轻缺血再灌注损伤功效[4]。郑伟等[18]研究发现，安宫牛黄丸能过有效改善脑外伤大鼠脑组织含水量，抑制脑水肿的发展，进而改善大鼠神经缺损功能。卓杰等[19]认为安宫牛黄丸能够显著调节脑干出血患者的中枢神经介质儿茶酚胺及乙酰胆碱的活性及含量，改善脑干网状结构上行激活功能，进而起到开窍复苏功效。此外，安宫牛黄丸等具有的抑制血小板活性、抗炎抗氧化应激反应功能，则能使其发挥显著的内皮细胞保护功效[20]，进而对改善内皮细胞中的NOS，恢复NO的合成释放起到促进作用[21]，同时间接抑制了PRMT的活性，对ADMA的合成释放起到显著的抑制作用。

本研究结果显示，与治疗前比较，2组第3,7,14天的血清NO显著上升，而ADMA水平显著降低，脑水肿、中线移位恢复情况均有显著改善，GCS评分显著提高，而NIHSS评分显著降低，而观察组上述指标改善情况优于对照组；2组治疗期间均未发现严重不良药物事件。提示安宫牛黄丸在改善平衡机体NO/ADMA的合成、抑制患者脑水肿、促进患者觉醒及神经功能恢复方面较单纯西医治疗具有显著的优势及疗效，且应用较安全。

综上所述，安宫牛黄丸对能够有效促进急性脑梗死昏迷患者觉醒，减轻患者脑水肿，改善患者神经缺损功能，其作用机制可能与其抑制血清ADMA生成、而促进NO生成有关。

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