甲泼尼龙联合亚低温治疗急性脊髓损伤

姚海燕，李青，梁道臣，赵成毅，张爱明

(中山市人民医院脊柱外科，广东 中山　528402)



临床研究

甲泼尼龙联合亚低温治疗急性脊髓损伤

姚海燕，李青，梁道臣，赵成毅，张爱明

(中山市人民医院脊柱外科，广东 中山528402)

目的探讨甲泼尼龙冲击联合亚低温疗法在急性脊髓损伤治疗中的临床价值。方法2013年1月至2014年8月期间于我院就诊的急性脊髓损伤患者70 例，按照入院顺序随机分为两组，各35 例。全部患者均给予脱水、对症支持治疗以及常规预防应激性溃疡。对照组受伤后3 h内给予甲泼尼龙冲击治疗，观察组在对照组的基础上联用亚低温疗法，对比两组患者治疗前后神经功能评分及白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin 6，IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平变化，并发症发生情况等。结果治疗后2周、1、3、6、12个月，两组患者的ASIA神经功能评分有不同程度提高，其中观察组的运动、针刺、触觉评分优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后，机体内IL-6、IL-8、TNF-α水平逐渐降低，观察组各项指标水平降低速度较快，较对照组显著(P<0.05)；观察组患者的不良反应发生率略低于对照组，但差异不具有统计学意义(P<0.05)。结论甲泼尼龙冲击联合亚低温治疗急性脊髓损伤可以减少炎症因子的释放，促进神经功能的恢复，值得临床推广。

甲泼尼龙；亚低温疗法；急性脊髓损伤

急性脊髓损伤(acute spinal cord injury，ASCI)是一种常见的神经系统损伤，严重时可导致损伤平面以下的感觉功能、运动功能部分或全部丧失[1]。临床调查显示，ASCI具有较高的致残率，使患者饱受躯体和心理的双重折磨，并给家庭和社会带来沉重的负担。遗憾的是，ASCI至今尚未被攻克，其治疗仍是世界医学难题。甲泼尼龙冲击治疗是国内外广泛认可的治疗方案，对ASCI有良好治疗作用。诸多研究表明，亚低温疗法可以减轻脊髓损伤程度。我院采用甲泼尼龙冲击联合亚低温疗法对急性脊髓损伤患者进行治疗，取得了良好的效果，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2013年1月至2014年8月期间于我院就诊的急性脊髓损伤患者70 例为研究对象。全部患者按照入院单双号随机分为两组，各35 例。其中男性56 例，女性14 例；年龄18～67 岁，平均年龄(36.5±10.2) 岁；受伤至入院时间小于3 h；受伤原因：交通事故27 例，高空坠落伤21 例，砸伤16 例，其他6 例；受伤部位：颈椎27 例，腰椎21 例(腰椎段损伤也可以引起脊髓损伤)，胸椎17 例，脊柱胸腰段5 例；ASIA分级：A级12 例，B级19 例，C级29 例，D级7 例，E级3 例。纳入标准：a)年龄介于14～70 岁之间；b)符合ASCI诊断标准，病历资料完整，能完成随访。剔除标准：a)患有严重的免疫系统疾病；b)合并严重的基础性疾病；c)脑出血和/或脑挫伤。本次研究获中山市人民医院医学伦理委员会批准，伦理号：2012科研第(04)号。两组患者年龄、性别构成、受伤原因等基本相当，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组患者基线资料对比

1.2治疗方法

1.2.1对照组单纯甲泼尼龙冲击治疗。全部患者均给予脱水、对症支持治疗以及常规预防应激性溃疡。受伤后3 h内甲泼尼龙冲击，具体用量：每公斤体重乘以30(单位为mg)，15 min泵完，然后间隔45 min，再以每公斤体重×5.4×23 h所得甲强龙的量，配成液体为50 mg/mL，持续泵入23 h。

1.2.2观察组甲泼尼龙冲击治疗同时予亚低温治疗24 h。亚低温通过恒温床每小时降温1℃，降至32～35℃。降温同时可予静脉滴注冬眠合剂(0.9%氯化钠500 mL、氯丙嗪100 mg、异丙嗪100 mg、哌替啶100 mg)维持24 h。激素冲击完成后缓慢复温。两组患者均在重症监护室多功能监护仪监护生命体征变化，并在伤后3d由同一团队医生完成手术。

1.3评价指标监测两组患者白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin 8，IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的变化。抽取晨间空腹股动脉血10 mL，肝素抗凝，3 000 r/min离心10 min，取上层清液置于-70℃超低温冰箱待测，双抗体酶联免疫吸附法测定IL-6，IL-8，TNF-a水平。试剂盒由德普生物技术公司和医学产品公司生产。根据ASIA评分标准对两组患者在受伤后2周、1个月、3个月、6个月、12个月进行神经功能评价。

1.4统计学方法采用SPSS 17.0软件对数据进行统计学处理，定量资料采用t检验，定性资料采用χ2检验，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2　结　　果

2.1两组患者ASIA神经功能评分治疗前两组患者ASIA神经功能基本相当，差异不具有统计学意义(P>0.05)。治疗后2周、1个月、3个月、6个月、12个月，两组患者的ASIA神经功能评分有明显进步，其中观察组的运动、针刺、触觉评分显著优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2两组患者治疗前后IL-6、IL-8、TNF-α水平的变化治疗前，两组患者血清IL-6、IL-8及TNF-α含量相差不大，不具有统计学意义(P>0.05)。随着治疗的进展，IL-6、IL-8及TNF-α含量不断降低，观察组各项指标降低幅度较对照组显著(P<0.05)。24 h后，IL-6、IL-8及TNF-α含量降到最低，与治疗前相比有显著下降(P<0.05)。此后各项指标逐渐恢复，治疗后48 h观察组各项水平明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2　两组治疗前及治疗后不同时间　段ASIA神经功能评分对比，分)

表3　两组患者治疗前后IL-6、IL-8、TNF-α对比

2.3不良反应发生情况观察组与对照组患者肺部感染、泌尿道感染、应激性溃疡、创口愈合不良、消化道反应、血糖升高、低血钾等不良反应发生率基本相当，差异不具有统计学意义(P>0.05，见表4)。

表4　两组患者不良反应发生情况对比(例/%)

3　讨　　论

大剂量激素冲击治疗可以阻止脊髓发生继发性损伤，甲泼尼龙是目前唯一确定有良好疗效的药物[2]。甲泼尼龙是一类合成的糖皮质激素，能够产生较强的免疫抑制作用[3]。早期给予大剂量甲泼尼龙有利于脊髓冲动的发生，增加脊髓血流，减轻脱髓鞘程度，缓解组织退行性变，改善神经传导功能。药理学研究证实，甲泼尼龙治疗脊髓损伤主要从以下几个方面发挥作用[4-6]：a)提高神经的兴奋性和传导性，稳定细胞膜和溶酶体膜的离子通道，阻止受损的脊髓继续丢失K+，促进Ca2+向细胞外流动，并减少Ca2+在细胞内聚集；b)抑制儿茶酚胺代谢，从而减轻儿茶酚胺代谢、积聚引起的水肿和继发性损伤；c)抑制前列腺素活性，阻断谷氨酸激活机制，抑制脂质过氧化，有效避免脊髓组织的继发性损伤；d)增加血流灌注，改善脊髓受损后缺血、缺氧状态，减轻组织水肿、充血反应。

亚低温疗法的生理性基础是利用温度的降低来降低酶的活性，减少全身耗氧量，降低机体的能量代谢水平[7]。谷氨酸、天冬氨酸是脊髓中重要的兴奋氨基酸，当脊髓受到创伤后，兴奋氨基酸释放，神经细胞通透性增加，Na+内流，水分子内流，细胞水肿。此外，一定量的兴奋氨基酸可介导Ca2+内流，进而激活DNA酶与蛋白酶，不断降解DNA、蛋白质、磷脂等。需要注意的是，磷脂的降解产物-花生四烯酸，其代谢产物可增强血细胞聚集，加剧血管收缩，使脊髓缺血更为严重[8]。绝大多数研究表明，亚低温疗法可以抑制兴奋氨基酸的释放，并降低组织对血氧的需求，减轻因缺血、缺氧引起的脊髓损伤。1997年NASCIS Ⅲ研究会表明，ASCI患者受伤后3 h内应用甲泼尼龙治疗需要维持24 h，3～8 h内治疗则需要维持48 h。Duz等研究发现，系统性低温处理对神经的保护作用主要发生在脊髓后的24 h以内，超过24 h其保护作用将逐渐消失，故与甲泼尼龙冲击疗法联用刚好无时间冲突，治疗效果叠加。本资料中，对照组单纯冲击治疗后，患者的神经功能有不同程度进步，与治疗前相比差异具有显著性(P<0.05)。观察组在联用亚低温处理后，患者的神经功能评分均有明显改善，至治疗后12个月，运动、针刺、触觉评分分别为(55.17±7.52)分、(89.92±7.10)分、(81.06±6.94)分；而同期对照组的运动、针刺、触觉评分为(48.00±7.69)分、(61.93±7.64)分、(60.15±6.74)分。组间相比，观察组各项评分明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。由此可见，亚低温疗法和甲泼尼龙联用，二者效果可以产生叠加，这与Duz等的结论基本一致。也就是说，二者联用可以减轻脊髓患者的临床症状，缓解炎性组织对神经的损伤，促进患者神经功能的恢复，而且治疗后近远期效果均值得肯定。

炎症反应是脊髓受损后的主要病理改变之一，白细胞介素与肿瘤坏死因子则是介导炎症最关键的一组细胞因子[8]。一直以来，IL-6都被认为是反应早期损伤的可靠指标。当机体受到创伤后，会在IL-6介导下发生炎症反应、血管损伤等病理变化，并刺激星形胶质细胞增生，促进受损的神经恢复。IL-8趋化因子能够促使外周血中性粒细胞数目增多，并诱导中性粒细胞变形，导致细胞脱颗粒，释放超氧化物与溶酶体酶。TNF-a水平与脊髓损伤程度呈正相关。研究证实[9]，TNF-a可以在IL-8诱导下不断增加。大量的TNF-a不仅会介导炎症反应，同时还会促使白细胞对毛细血管内皮的黏附。在黏附的细胞被激活之后，会释放大量的氧自由基、蛋白酶以及毒性氧化代谢产物，引起一系列级联反应。因此，血清TNF-a浓度增高后会加重脊髓屏障的通透性，增加脊髓内的炎症因子，加重脊髓水肿症状[10]。我们对同期在我院体检的40 例患者进行统计，发现健康人血清内的IL-6、IL-8、TNF-a水平大致为(0.86±0.27) μg/mL、(48.52±19.44) ng/mL、(8.50±2.71) pg/L。有文献报道，大量的甲泼尼龙冲击治疗可以抑制白细胞介素和TNF的产生。也有实验证实，亚低温处理可以抑制SCI大鼠体内白细胞介素、TNF-a的表达。本研究中，治疗后6～24 h内患者血清的IL-6、IL-8、TNF-a浓度不断降低，其中观察组的降低幅度显著大于对照组(P<0.05)。治疗后48 h，两组患者血清中IL-6、IL-8、TNF-a浓度会逐渐上升，组间相比差异具有统计学意义(P<0.05)。甲泼尼龙联合亚低温疗法可以降低ASCI患者血清中IL-6、IL-8、TNF-a的水平，治疗后24 h各指标甚至会降至正常水平以下，但会在48 h时慢慢恢复。甲泼尼龙联合亚低温可以减轻脊髓的创伤程度，缓解患者临床症状，促进ASCI患者神经功能恢复，是一种行之有效的方法。

此外，本资料中观察组与对照组不良反应发生情况基本相当，不具有统计学意义。也就是说，亚低温疗法不能降低激素冲击治疗带来的副反应，具体情况尚有待于进一步研究。

[1]李青，王春庆，刘钢，等.甲泼尼龙冲击治疗脊髓损伤的早期并发症[J].中国现代医学杂志，2012，22(6)：65-68.

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Methylprednisolone Combined with Mild Hypothermia therapy in the Treatment of Acute Spinal Cord Injury

Yao Haiyan，Li Qing，Liang Daochen，etal

(Spine Surgery，People′s Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528402，China)

ObjectiveTo investigate the clinical value of methylprednisolone combined with mild hypothermia therapy in the treatment of acute spinal cord injury.Methods70 patients with acute spinal cord injury were randomly divided into two groups according to the order of admission in1/2013～8/2014，and 35 cases each.All patients were given dehydration，symptomatic support treatment and conventional inhibitors.The control group were given methylprednisolone after 3 hours of injury，and the mild hypothermia therapy were applied in addition to the treatment of the control group. We compared the neurological function score，changes of IL-6，IL-8，TNF-a，and complications between the two groups.ResultsAfter 2W，1，3，6，12 months of treatment，ASIA neurological function score in each group had a different degrees improvement，the exercise，acupuncture，tactile score of observation group were better than that of control group and showed a statistically difference(P<0.05)；After treatment，the levels of IL-8，TNF-a and IL-6 were decreased，and the levels of the observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05).The incidence of adverse reactions in observation group was lower than that in control group，but the difference was not statistically significant (P<0.05).Conclusionmethylprednisolone impact combined with mild hypothermia has a good clinic in acute spinal cord injury，that can reduce the release of inflammatory factors，promote the recovery of neural function，is worth the clinical promotion.

methylprednisolone；mild hypothermia therapy；acute spinal cord injury

1008-5572(2016)05-0414-04

中山市卫生局医学科研立项(2013J043)

R651.2

B

2015-09-02

姚海燕(1979- )，男，主治医师，中山市人民医院脊柱外科，528402。